Рассматривая действие гена, его аллелей, необходимо учитывать не только генные взаимодействия и действие генов-модификаторов, но и модифицирующее действие среды, в которой развивается организм. Известно, что у примулы окраска цветка розовая (Р-) - белая (рр) наследуется по моногибридной схеме, если растения развиваются в интервале температур 15-25°С. Если же растения F 2 вырастить при температуре 30-35°С, то все цветки у них оказываются белыми. Наконец, при выращивании растений F 2 в условиях температуры, колеблющейся около 30°С, можно получить разнообразные соотношения от 3Р:1рр до 100% растений с белыми цветками. Такое варьирующее соотношение классов при расщеплении в зависимости от условий внешней среды или от условий генотипической среды (так назвал С.С. Четвериков варьирование генотипа по генам-модификаторам) носит название варьирующей пенетрантности: Это понятие подразумевает возможность проявления или непроявления признака у организмов, одинаковых по исследуемым генотипическим факторам.
Уже упоминался пример плейотропного действия гена - доминантная платиновая окраска лисиц с рецессивным летальным действием. Как показал Д.К. Беляев с сотрудниками, можно добиться рождения живых щенков, гомозиготных по доминантной аллели платиновой окраски, если варьировать длину дня для беременных самок. Таким образом, пенетрантность проявления летального эффекта может быть снижена (уже не будет 100%-ной).
Пенетрантность выражается долей особей, проявляющих исследуемый признак среди всех особей одинакового генотипа по контролируемому (изучаемому) гену.
От внешней среды и генов-модификаторов может зависеть и степень выраженности признака. Например, дрозофила, гомозиготная по аллели vgvg (зачаточные крылья), более контрастно проявляет этот признак при понижении температуры. Другой признак дрозофилы - отсутствие глаз (еуеу) варьирует от 0 до 50% от числа фасеток, характерного для мух дикого типа.
Степень проявления варьирующего признака называется экспрессивностью. Экспрессивность обычно выражают количественно в зависимости от уклонения признака от дикого типа.
Оба понятия - пенетрантность и экспрессивность - были введены в 1925 г. Н.В. Тимофеевым-Ресовским для описания варьирующего проявления генов (рис. 1).
Рис. 1 - Схема, поясняющая варьирование экспрессивности и пенетрантности признака
Тот факт, что признак может проявиться или не проявиться у особей данного генотипа в зависимости от условий или варьировать в различных условиях среды, убеждает в том, что фенотип - это результат действия (и взаимодействия) генов в конкретных условиях существования организма.
Способность генотипа так или иначе проявляться в различных условиях среды отражает норму его реакции - способность реагировать на варьирующие условия развития. Норму реакции генотипа необходимо учитывать как при экспериментах, так и при выведении новых форм хозяйственно ценных организмов. Отсутствие изменений в проявлении признака указывает на то, что используемое воздействие не влияет на данную норму реакции, а гибель организма - на то, что оно уже за пределами нормы реакции. Селекция высокопродуктивных форм растений, животных и микроорганизмов в значительной степени представляет собой отбор организмов с узкой и специализированной нормой реакции на такие внешние воздействия, как удобрения, обильное кормление, характер выращивания и др.
Искусственное сужение или сдвиг нормы реакции используют для маркирования многих жизненно важных генов. Так, были исследованы гены, контролирующие воспроизведение ДНК и синтез белка у бактерий и дрожжей, гены, контролирующие развитие дрозофилы, и др. При этом получали мутанты, нежизнеспособные при повышенной температуре культивирования, т.е. условно-летальные.
Таким образом, материал, рассмотренный в этой главе, показывает, что генотип представляет собой систему взаимодействующих генов, которые проявляются фенотипически в зависимости от условий генотипической среды и условий существования. Только благодаря использованию принципов менделеевского анализа можно условно разложить эту сложную систему на элементарные признаки – фены и тем самым идентифицировать отдельные, дискретные единицы генотипа – гены.
Ген, имеющийся в генотипе в необходимом для проявления количестве (1 аллель для доминантных признаков и 2 аллеля для рецессивных) может проявляться в виде признака в разной степени у разных организмов (экспрессивность) или вообще не проявляться (пенетрантность).
Модификационная изменчивость (воздействие условий окружающей среды)
Комбинативная изменчивость (воздействие других генов генотипа).
Экспрессивность – степень фенотипического проявления аллеля. Например, аллели групп крови АВ0 у человека имеют постоянную экспрессивность (всегда проявляются на 100%), а аллели, определяющие окраску глаз, – изменчивую экспрессивность. Рецессивная мутация, уменьшающая число фасеток глаза у дрозофилы, у разных особей по разному уменьшает число фасеток вплоть до полного их отсутствия.
Экспрессивность отражает характер и тяжесть симптомов, а также возраст начала заболевания.
Если человек, страдающий доминантной болезнью, хочет знать, насколько тяжело будет протекать болезнь у его ребенка, унаследовавшего мутацию, то он ставит вопрос об экспрессивности. С помощью генодиагностики можно выявить мутацию, даже не проявляющуюся, но нельзя предсказать диапазон экспрессивности мутации в данной семье.
Изменчивая экспрессивность, вплоть до полного отсутствия проявления гена, может быть обусловлена:
Влиянием генов, расположенных в том же или в других локусах;
Воздействием внешних и случайных факторов.
Пенетрантность – вероятность фенотипического проявления признака при наличии соответствующего гена. Например, пенетрантность врожденного вывиха бедра у человека составляет 25%, т.е. болезнью страдает только 1/4 рецессивных гомозигот. Медико-генетическое значение пенетрантности: здоровый человек, у которого один из родителей страдает заболеванием с неполной пенетрантностью, может иметь непроявляющийся мутантный ген и передать его детям.
Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей.
Пенетрантность может иметь важное значение при медико-генетическом консультировании в случае аутосомно-доминантных заболеваний. Здоровый человек, у которого один из родителей страдает подобным заболеванием, с точки зрения классического наследования не может быть носителем мутантного гена. Однако если учитывать возможность неполной пенетрантности, то картина совсем иная: внешне здоровый человек может иметь непроявляющийся мутантный ген, передать его детям.
Методы генодиагностики позволяют определить, есть ли у человека мутантный ген, и отличить нормальный ген от непроявляющегося мутантного гена.
На практике определение пенетрантности часто зависит от качества методов исследования, например, с помощью МРТ можно обнаружить симптомы болезни, которые раньше не выявляли.
С точки зрения медицины ген считают проявившимся даже при бессимптомном заболевании, если выявлены функциональные отклонения от нормы. С точки зрения биологии ген считают проявившимся, если он нарушает функции организма.
Полигенное наследование
Полигенное наследование – наследование, при котором несколько генов определяют проявление одного признака.
Комплементарность - такое взаимодействие генов, при котором 2 или более генов вызывают развитие признака. Например, у человека гены, ответственные за синтез интерферона, располагаются на 2 и 5 хромосомах. Для того чтобы организм человека мог продуцировать интерферон, необходимо, чтобы хотя бы по одному доминантному аллелю присутствовало одновременно и на 2, и на 5 хромосоме. Обозначим гены, связанные с синтезом интерферона и располагающиеся на 2 хромосоме - А (а), а на 5 хромосоме - В (в). Варианты ААВВ, АаВВ, ААВв, АаВв будут соответствовать возможности выработки организмом интерферона, а варианты аавв, ААвв, ааВВ, Аавв, ааВв - неспособностью.
Тип наследования признаков, обусловленных действием многих генов, каждый из которых оказывает лишь слабое действие. Фенотипически проявление полигенно обусловленного признака зависит от условий внешней среды. У потомков наблюдается непрерывный ряд вариаций количественного проявления подобного признака, а не появление четко различающихся по фенотипу классов. В ряде случаев при блокировании отдельного гена признак не проявляется вообще, несмотря на его полигенную обусловленность. Это свидетельствует о пороговом проявлении признака.
Так как на развитие полигенных признаков большое влияние оказывают факторы внешней среда, выявление роли генов в этих случаях затруднительно.
Полимерия - несколько генов действуют на один признак одинаково. При этом при формировании признака не важно, какой паре принадлежат доминантные аллели, важно их количество.
Например, на цвет кожи у человека влияет особое вещество - меланин, содержание которого обеспечивает палитру цвета от белого до чёрного (кроме рыжего). Наличие меланина зависит от 4-5 пар генов. Для упрощения задачи будем условно считать, что таких генов два. Тогда генотип негра можно записать - АААА, генотип белого - аааа. Светлокожие негры будут иметь генотип АААа, мулаты - ААаа, светлые мулаты - Аааа.
Плейотропия - влияние одного гена на появление нескольких признаков. Примером может служить аутосомно-доминантное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани. В классических случаях лица с синдромом Марфана высоки (долихостеномелия), имеют удлинённые конечности, вытянутые пальцы (арахнодактилия) и недоразвитие жировой клетчатки. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые трубчатые кости скелета, гипермобильность суставов), наблюдается патология в органах зрения и сердечнососудистой системы, что в классических вариантах составляет триаду Марфана.
Без лечения продолжительность жизни лиц с синдромом Марфана часто ограничивается 30-40 годами и смерть наступает вследствие расслаивающейся аневризмы аорты или застойной сердечной недостаточности. В странах с развитым здравоохранением больные успешно лечатся и доживают до преклонного возраста. Среди известных исторических личностей данный синдром проявлялся у А. Линкольна, Н. Паганини, К.И. Чуковского (рис. 3.4, 3.5).
Эпистаз - подавление одним геном другого, неаллельного. Примером эпистаза может служить "бомбейский феномен". В Индии описаны семьи, в которой родители имели вторую (АО) и первую (00) группу крови, а их дети - четвёртую (АВ) и первую (00). Чтобы ребёнок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но никак не О. Было выяснено, что в системе групп крови ABO имеются рецессивные гены-модификаторы, которые подавляют экспрессию антигенов на поверхность эритроцитов, и фенотипически у человека проявляется группа крови О.
Ещё одним примером эпистаза может служить появление белых альбиносов в семье темнокожих. В данном случае рецессивный ген подавляет выработку меланина, и если человек гомозиготен по этому гену, то независимо от того, какое количество доминантных генов, ответственных за синтез меланина, он имеет, окрас кожи у него будет альбиотический (рис. 3.6).
 |
 |
Синдром Морриса - синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации) проявляется нарушениями полового развития, которые развиваются в результате слабого реагирования на мужские половые гормоны у лиц с мужским набором хромосом (ХУ). Первым ввёл термин "синдром тестикулярной феминизации" американский гинеколог Джон Моррис в 1953 году.
Данный синдром является наиболее известной причиной развития мужчины как девушки или наличия проявлений феминизации у мальчиков, которые родились с мужским набором хромосом и нормальным уровнем половых гормонов. Имеются две формы андрогенной нечувствительности: полная или частичная нечувствительность. Дети с полной формой нечувствительности имеют однозначно женский внешний вид и развитие, в то время как люди с частичной формой могут иметь сочетание женских и мужских внешних половых признаков, в зависимости от степени нечувствительности андрогенов. Частота заболеваемости - примерно 1-5 на 100000 новорождённых. Чаще встречается синдром частичной нечувствительности к андрогенам. Полная нечувствительность к мужским половым гормонам является очень редким заболеванием.
Заболевание обусловлено мутацией в гене ЛЯ на Х-хромосоме. Этот ген определяет функцию андрогенных рецепторов - белка, который реагирует на сигналы от мужских половых гормонов и запускает клеточный ответ. При отсутствии активности андрогенных рецепторов не будет происходить развития мужских половых органов. Андрогенные рецепторы необходимы для развития лобковых и подмышечных волос, регулируют рост бороды и деятельность потовых желез. При полной андрогенной нечувствительности нет андрогенной активности рецепторов. Если некоторые клетки имеют нормальное количество активных рецепторов, то это синдром частичной нечувствительности к андрогенам.
Синдром наследуется с Х-хромосомой как рецессивный признак. Это означает, что мутация, вызывающая синдром, расположена на X-хромосоме. Согласно некоторым сведениям, в частности исследованию причин гениальности В.П. Эфроимсоном, синдром Морриса был у Жанны д"Арк.
Плейотропное действие генов
Плейотропное действие генов - это зависимость нескольких признаков от одного гена, то есть множественное действие одного гена.
У дрозофилы ген белого цвета глаз одновременно влияет на цвет тела, длины, крыльев, строение полового аппарата, снижает плодовитость, уменьшает продолжительность жизни. У человека известна наследственная болезнь - арахнодактилия ("паучьи пальцы"-очень тонкие и длинные пальцы), или болезнь Марфана. Ген, отвечающий за эту болезнь, вызывает нарушение развития соединительной ткани и одновременно влияет на развитие нескольких признаков: нарушение строения хрусталика глаза, аномалии в сердечно-сосудистой системе.
Эти понятия впервые введены в 1926 г. Н.В. Тимофеевым Рессовским и 0. Фогтом для описания варьирующего проявления признаков и контролирующих их генов. Экспрессивность есть степень выраженности (варьирования) одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Наблюдается низкая и высокая экспрессивность. Рассмотрим, например, разную выраженность ринита (насморка) у трех разных больных (А, Б и С) с одним и тем же диагнозом 0РВИ. У больного А ринит выражен в легкой степени («шмыгание носом»), позволяющей в течение дня обходиться одним носовым платком; у больного Б ринит выражен в средней степени (ежедневно 2-3 носовых платка); у больного С - высокая степень выраженности ринита (5-6 носовых платков). Когда говорят об экспрессивности не отдельно взятого признака, а заболевания в целом, врачи часто оценивают состояние больного как удовлетворительное или средней степени тяжести, или как тяжелое,
т.е. в данном случае понятие экспрессивности аналогично понятию «тяжесть течения болезни».
Пенетрантность - это вероятность проявления одного и того же признака у разных лиц, имеющих ген, контролирующий данный признак. Пенетрантность измеряется в проценте лиц с определенным признаком от общего числа лиц, являющихся носителями гена, контролирующего данный признак. 0на бывает неполной или полной.
Примером заболевания с неполной пенетрантностью служит все тот же ринит при 0РВИ. Так, можно считать, что у больного А нет ринита (но есть другие признаки заболевания), тогда как у больных В и С ринит есть. Поэтому в данном случае пенетрантность ринита составляет 66,6%.
Пример заболевания с полной пенетрантностью - аутосомнодоминантная хорея Гентингтона (4р16). 0на манифестирует преимущественно у лиц в возрасте 31-55 лет (77% случаев), у остальных же больных - в другом возрасте: как в первые годы жизни, так и в 65, 75 лет и более. Важно подчеркнуть: если ген этой болезни передан потомку от одного из родителей, то болезнь проявится обязательно, в чем заключается полная пенетрантность. Правда, пациент не всегда доживает до манифестации хореи Гентингтона, умирая от другой причины.
Генокопирование и его причины
Генокопии (лат. genocopia
) - это сходные фенотипы, сформировавшиеся под влиянием разных неаллельных генов.
Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями.
В наследственной патологии человека большую роль играют также фенокопии - модификационные изменения. Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.
То есть это одинаковые изменения фенотипа, обусловленные аллелями разных генов, а также имеющие место в результате различных генных взаимодействий или нарушений различных этапов одного биохимического процесса с прекращением синтеза. Проявляется как эффект определенных мутаций, копирующих действие генов или их взаимодействие.
Один и тот же признак (группа признаков) бывает обусловлен разными генетическими причинами (или гетерогенностью). Такой эффект, по предложению немецкого генетика Х. Нахтхайма, получил в середине 40-х годов XX в. название генокопирования. Известны три группы причин генокопирования.
Причины первой группы объединяет гетерогенность за счет полилокусности, или действия разных генов, расположенных в разных локусах на разных хромосомах. Например, среди наследственных болезней обмена сложных сахаров - глюкозоаминогликанов выделены 19 типов (подтипов) мукополисахаридозов. Все типы харак-
теризуются дефектами разных ферментов, но проявляются одной и той же (либо сходной) симптоматикой гаргоилического дисморфизма или фенотипа звонаря Квазимодо - главного героя романа «Собор Парижской Богоматери» классика французской литературы Виктора Гюго. Схожий фенотип нередко наблюдается и при муколипидозах (нарушениях обмена липидов).
Другой пример полилокусности - фенилкетонурия. Сейчас выделены не только ее классический тип, обусловленный дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (12q24.2), но и три атипичные формы: одна вызвана дефицитом дигидроптеридинредуктазы (4р15.1), а еще две - дефицитом ферментов пирувоилтетрагидроптерин-синтетазы и тетрагидробиоптерина (соответствующие гены пока не определены).
Дополнительные примеры полилокусности: гликогенозы (10 генокопий), синдром Эллерса-Данлоса (8), нейрофибраматоз Реклингаузена (6), врожденный гипотиреоз (5), гемолитическая анемия (5), болезнь Альцгеймера (5), синдром Барде-Бидля (3), рак грудной железы (2).
Причины второй группы объединяет внутрилокусная гетерогенность. Она обусловлена либо множественным аллелизмом (см. главу 2), либо наличием генетических компаундов, или двойных гетерозигот, имеющих два одинаковых патологических аллеля в идентичных локусах гомологичных хромосом. Пример последнего - гетерозиготная бета-талассемия (11р15.5), формирующаяся в результате делеций двух генов, кодирующих бета-цепи глобинов, что ведет к повышенному содержанию гемоглобина HbA 2 и повышенному (или нормальному) уровню гемоглобина HbF.
Причины третьей группы объединяет гетерогенность за счет мутаций в разных точках одного и того же гена. Пример - муковисцидоз (7q31-q32), развивающийся из-за наличия почти 1000 точковых мутаций в гене, отвечающем за болезнь. При общей длине гена муковисцидоза (250 тыс. н.п.) в нем предполагается обнаружить до 5000 таких мутаций. Данный ген кодирует белок, ответственный за трансмембранный перенос ионов хлора, что ведет к увеличению вязкости секрета экзокринных желез (потовых, слюнных, подъязычных и др.) и закупорке их протоков.
Другой пример - классическая фенилкетонурия, обусловленная наличием 50 точковых мутаций в гене, кодирующем фенилаланин-4- гидроксилазу (12q24.2); всего при этой болезни предполагается обнаружить более 500 точковых мутаций гена. Большинство их возникает из-за полиморфизма по длине рестрикционных фрагментов (RFLP) или по числу тандемных повторов (VNTP). Установлено: главная мутация гена фенилкетонурии в славянских популяциях - R408 W/
Эффект плейотропии
Вышеупомянутая неоднозначность характера связей между генами и признаками выражается также в эффекте плейотропии или плейотропного действия, когда один ген вызывает формирование целого ряда признаков.
Например, ген аутосомно-рецессивной атаксии-телеангиэктазии, или синдрома Луи-Бар (11q23.2) ответственен за одновременное поражение не менее шести систем организма (нервная и иммунная системы, кожные покровы, слизистые оболочки органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также конъюнктива глаз).
Другие примеры: ген синдрома Барде-Бидля (16q21) обусловливает слабоумие, полидактилию, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки; ген анемии Фанкони (20q13.2-13.3), контролирующий активность топоизомеразы I, вызывает анемию, тромбоцитопению, лейкопению, микроцефалию, аплазию лучевой кости, гипоплазию пястной кости I пальца, пороки развития сердца и почек, гипоспадию, пигментные пятна кожи, повышенную ломкость хромосом.
Выделяют первичную и вторичную плейотропию. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка-фермента (например, недостаточностью фенилаланин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии).
Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями патологического процесса, развившегося в результате первичной плейотропии. Например, за счет усиленного кроветворения и гемосидероза паренхиматозных органов у больного с талассемией возникают утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром.
Из 23 пар хромосом человека 22 пары не различаются у женского и мужского пола и называются аутосомами. Наследование признаков, обусловленных генами, расположенными в аутосомах, не зависит от пола, не сцеплено с полом. 23-я пара хромосом определяет пол индивидуума: у женщин обе хромосомы 23-й пары (половые хромосомы) одинаковы - они называются Х- хромосомами, у мужчин 23-я пара состоит из одной Х- и одной Y- хромосомы. Соответственно, яйцеклетки, образующиеся в оогенезе, одинаковы по набору хромосом - они содержат по 22 аутосомы и по одной Х- хромосоме.
Сперматозоиды
же могут содержать в дополнение к 22 аутосомам либо Х-, либо Y- хромосому. В первом случае при оплодотворении соединятся Х- и Х- хромосомы, определяя женский пол зиготы, во втором - Х- и Y-хромосомы, давая мужской пол. Y- хромосома человека не содержит генов, аллельных генам Х-хромосомы, поэтому у мужского пола гены Х-хромосомы всегда внешне проявляются независимо от того, доминантны они или рецессивны (гемизиготность). У женского пола проявление генов, сцепленных с Х-хромосомой, осуществляется как и в случае с аутосомными генами.
Типы наследования генов
, расположенных в аутосомах, и Х-хромосомах, называются соответственно аутосомным и сцепленным с Х-хромосомой.
Таким образом, с учетом локализации генов и отношений доминантности можно выделить четыре основных типа наследования
:
1) аутосомно-доминантный;
2) аутосомно-рецессивный;
3) сцепленный с Х-хромосомой, доминантный;
4) сцепленный с Х-хромосомой, рецессивный.
Выявление этих типов наследования
на основании родословных и составляет задачу генеалогического анализа.
Некоторые гены
, локализованные на аутосомах, могут проявлять свое действие в разной степени в зависимости от пола- по-разному у мужчин пли у женщин. Если поражается преимущественно один пол, то это обозначается как наследование, ограниченное полом. Например, такое наследование наблюдается при подагре и пресенильном облысении, при которых поражаются преимущественно мужчины. Эта избирательность поражения объясняют действием андрогенов (мужских половых гормонов). Еще Гиппократ заметил, что «евнухи не болеют подагрой и не становятся лысыми». При другом синдроме, наследуемом как ограниченный полом, - синдроме тестикулярной феминизации - женский фенотип формируется при мужском кариотипе (46, XY), что обусловлено генной мутацией, приводящей к аномалиям рецепторов к андрогенам. И хотя ген локализован в аутосоме, болеют данным заболеванием только мужчины.
Особенностями наследственных признаков являются их разная экспрессивность и пенетрантность. Эти термины предложил наш выдающийся генетик Н.В. Тимофеев-Ресовский в 1925 году.
Пенетрантность - это частота или вероятность проявления гена. Пенетрантность бывает полная и неполная. О полной пенетрантности говорят, если доминантный ген в гетерозиготном или рецессивный в гомозиготном состоянии проявляются у каждого человека, в генотипе которого они встречаются. В некоторых семьях с доминантным признаком иногда встречаются «проскакивающие» поколения, т.е. у некоторых индивидов данного поколения ген имеется, но он не проявляется фенотипически. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности гена. Эти явления зависят как от генотипа человека, так и от влияния среды, в которой он живет. Вероятность проявления гена часто выражают в процентах заболевших от числа носителей. Полная пенетрантность равна 100 %. При ряде заболеваний она довольно высока: при ретинобластоме - 80 %, при синдроме Гарднера - 84 %, при отосклерозе - 40 %.
Для оценки пенетрантности может использоваться так называемый метод трехпоколенных цепей (в трех поколениях), особенно при наличии больших родословных. С этой целью учитывают все трехпоколенные семьи, происходящие от больных с аутосомно-доминантным заболеванием и имеющие больного в 3-м поколении, но так, чтобы в них не было общих промежуточных предков.
Подсчитывается доля промежуточных предков , у которых проявилось заболевание, и соотносится с общим числом предков, в итоге получается оценка пенетрантности, которая также выражается в процентах. Пенетрантность -очень важное понятие, имеющее большое практическое значение. Зная пенетраитность, можно с большой долей вероятности констатировать наличие или отсутствие заболевания у обследуемого. Носительство доминантного гена без выраженных признаков болезни у одного из родителей можно предполагать тогда, когда у него в потомстве обнаружены случаи доминантного заболевания («проскок поколений»).
Иногда фенотип распространяется и за пределы организма. Пример из книги Р.Докинза «Эгоистичный ген»: личинки насекомых ручейников строят раковинки из песчинок в строгом соответствии с их генетической программой. Раковинка ручейника – это их признак или нет? Личинка ручейника и примеры домиков Взрослое насекомое
Признак простой – первичный продукт активности гена в виде белка или т- и рРНК Например – белок инсулин (нормальный или дефектный) сложный – формируется на основе простого при взаимодействии с другими генами и факторами внешней среды Например – сахарный диабет как результат дефектного инсулина
Н.В.Тимофеев-Ресовский предложил два термина, описывающих реализацию гена в признак: пенетрантность – процент реализации гена в признак; экспрессивность – степень выраженности признака. Допустим, что некий ген А отвечает за признак окрашенности. Пусть из 10 особей, имеющих ген А, он проявился у 8. Можно сказать, что пенетрантность гена А равна 80%. При этом степень выраженности признака (экспрессивность) у них различна.
Пенетрантность – показатель реализации гена в признак. 100% - ген всегда реализуется в признак, меньше 100% – часть особей, имеющих ген не имеют признака. Неполная пенетрантность может быть обусловлена внешними факторами или взаимодействием генов (эпистаз). Примеры: у детей, получавших специальное питание нет проявлений ФКУ Группы крови А или В не проявляются, если в генотипе есть аллель hh
Эксперимент Гималайский кролик a h a h Побрит и к участку кожи на время привязан пузырь со льдом – выросла темная шерсть Выращен при Выращен при 20
Сэр Фрэнсис Гальтон (англ. Francis Galton; 16 февраля января 1911)англ. 16 февраля января1911 Кузен Ч.Дарвина Занимался вопросами наследственности, биометрией, дерматоглификой, статистикой и тестированием; первым начал изучение близнецов. Создал евгенику.
Близнецовый метод изучает соотносительную роль генотипа и среды путем сравнения близнецов Н = К МБ - К ДБ 100% - К ДБ Н – показатель наследуемости признака К МБ – показатель конкордантности в % у монозиготных близнецов К ДБ – показатель конкордантности в % у дизиготных близнецов
Изменчивость Генотипическая (наследственная) 1.Мутационная (вызвана мутациями – генными, хромосомными или геномными) 2.Комбинативная (обусловлена рекомбинацией в ходе полового размножения – а) кроссинговер в профазе 1 мейоза, б) независимое расхождение гомологичных хромосом в анафазе 1 мейоза и в) случайная встреча гамет при оплодотворении) Фенотипическая (ненаследственная, модификационная) Обусловлена факторами внешней среды Онтогенетическая – не все ее выделяют как отдельный вид и мы её пока не касаемся
Отличия модификаций от мутаций Мутации Случайны и не зависят от силы фактора Не адекватны вызвавшему их фактору Наследуются Сохраняются после прекращения действия фактора Модификации Зависят от силы фактора Адекватны вызвавшему их фактору Не наследуются Исчезают после прекращения действия фактора
Примеры тератогенов Физические факторы – излучение, повышение температуры Химические факторы – дефицит йода, витаминов (особенно фолиевой кислоты), диабет у матери, алкоголь, талидомид, ретиноевая кислота и другие Биологические факторы – краснуха, герпес, сифилис, цитомегаловирус, токсоплазмоз и другие
1. Талидомидовая трагедия Талидомид седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности. В период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до детей с врождёнными уродствами. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам. В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, а также множественной миеломы и других тяжёлых онкозаболеваний.
Механизм тератогенного воздействия талидомида Молекула талидомида существует в двух конформациях право- и левовращающей. Одна из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как вторая является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу транскрипции ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша. Поскольку в организме формы талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Гено и фенокопии Для врача важно отличать морфозы (модификации) от мутаций, так как прогноз для потомства отличается. Морфозы не наследуются, в отличие от мутаций. Когда одно и то же фенотипическое проявление может быть вызвано как мутациями, так и модификациями, говорят о гено- и фенокопиях.
