Подготовил Касымканов Н.У.

Астана 2015

Основной функцией почек является выведение из организма воды и водорастворимых веществ (конечных продуктов обмена веществ) (1). С экскреторной функцией тесно связана функция регуляции ионного и кислотно-основного равновесия внутренней среды организма (гомеостатическая функция). 2). Обе функции контролируются гормонами. Кроме того, почки выполняют эндокринную функцию, принимая непосредственное участие в синтезе многих гормонов (3). Наконец, почки участвуют в процессах промежуточного метаболизма (4), особенно в глюконеогенезе и расщеплении пептидов и аминокислот (рис.1).

Через почки проходит очень большой объем крови: 1500 л в сутки. Из этого объема отфильтровывается 180 л первичной мочи. Затем объем первичной мочи существенно снижается за счет реабсорбции воды, в итоге суточный выход мочи составляет 0,5-2,0 л.

Экскреторная функция почек. Процесс мочеобразования

Процесс мочеобразования в нефронах складывается из трех этапов.

Ультрафильтрация (гломерулярная или клубочковая фильтрация). В клубочках почечных телец из плазмы крови в процессе ультрафильтрации образуется первичная моча, изоосмотическая с плазмой крови. Поры, через которые фильтруется плазма, имеют эффективный средний диаметр 2,9 нм. При таком размере пор все компоненты плазмы крови с молекулярной массой (М) до 5 кДа свободно проходят через мембрану. Вещества с M < 65 кДа частично проходят через поры, и только крупные молекулы (М > 65 кДа) удерживаются порами и не попадают в первичную мочу. Так как большинство белков плазмы крови имеют достаточно высокую молекулярную массу (М > 54 кДа) и заряжены отрицательно, они удерживаются гломерулярной базальной мембраной и содержание белков в ультрафильтрате незначительно.

Реабсорбция. Первичная моча концентрируется (примерно в 100 раз по сравнению с исходным объемом) за счет обратной фильтрации воды. Одновременно по механизму активного транспорта в канальцах реабсорбируются практически все низкомолекулярные вещества, особенно глюкоза, аминокислоты, а также большинство электролитов -неорганических и органических ионов (рисунок 2).

Реабсорбция аминокислот осуществляется с помощью группоспецифичных транспортных систем (переносчиков).

Кальций- и фосфат-ионы. Ионы кальция (Са 2+) и фосфат-ионы почти полностью реабсорбируются в почечных канальцах, причем процесс идет с затратой энергии (в форме АТФ). Выход по Са 2+ составляет более 99%, по фосфат-ионам - 80-90%. Степень реабсорбции этих электролитов регулируется паратгормоном (паратирином), кальцитонином и кальцитриолом.

Пептидный гормон паратирин (ПТГ), секретируемый паращитовидной железой, стимулирует реабсорбцию ионов кальция и одновременно ингибирует реабсорбцию ионов фосфата. В сочетании с действием других гормонов костной ткани и кишечника это приводит к увеличению уровня ионов кальция в крови и снижению уровня фосфат-ионов.

Кальцитонин, пептидный гормон из С-клеток щитовидной железы, ингибирует реабсорбцию ионов кальция и фосфата. Это приводит к снижению уровня обоих ионов в крови. Соответственно, в отношении регуляции уровня ионов кальция кальцитонин является антагонистом паратирина.

Стероидный гормон кальцитриол, образующийся в почках, стимулирует всасывание ионов кальция и фосфат-ионов в кишечнике, способствует минерализации костей, участвует в регуляции реабсорбции ионов кальция и фосфата в почечных канальцах.

Ионы натрия. Реабсорбция ионов Na + из первичной мочи является очень важной функцией почек. Это высокоэффективный процесс: всасывается около 97% Na + . Стероидный гормон альдостерон стимулирует, а атриальный натрийуретический пептид [АНП (ANP)], синтезируемый в предсердии, напротив, ингибирует этот процесс. Оба гормона регулируют работу Na + /К + -АТФ-азы, локализованной на той стороне плазматической мембраны клеток канальцев (дистального отдела и собирательных трубочек нефрона), которая омывается плазмой крови. Этот натриевый насос выкачивает ионы Na + из первичной мочи в кровь в обмен на ионы К + .

Вода. Реабсорбция воды - процесс пассивный, при котором вода всасывается в осмотически эквивалентном объеме вместе с ионами Na + . В дистальной части нефрона вода может всасываться только в присутствии пептидного гормона вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ), секретируемого гипоталамусом. АНП ингибирует реабсорбцию воды. т. е. усиливает выведение воды из организма.

За счет пассивного транспорта всасываются ионы хлора (2/3) и мочевина. Степень реабсорбции определяет абсолютное количество веществ, остающихся в моче и экскретируемых из организма.

Реабсорбции глюкозы из первичной мочи - энергозависимый процесс, сопряженный с гидролизом АТФ. Вместе с тем он сопровождается сопутствующим транспортом ионов Na + (по градиенту, так как концентрация Na + с первичной моче выше, чем в клетках). По аналогичному механизму всасываются также аминокислоты и кетоновые тела.

Процессы реабсорбции и секреции электролитов и неэлектролитов локализованы в различных отделах почечных канальцев.

Секреция. Большинство веществ, подлежащих выведению из организма, поступают в мочу за счет активного транспорта в почечных канальцах. К таким веществам относятся ионы H + и К + , мочевая кислота и креатинин, лекарственные вещества, например пенициллин.

Органические составляющие мочи:

Основную часть органической фракции мочи составляют азотсодержащие вещества, конечные продукты азотистого обмена. Мочевина, образующаяся в печени. является переносчиком азота, содержащегося в аминокислотах и пиримидиновых основаниях. Количество мочевины непосредственно связано с метаболизмом белка: 70 г белка приводит к образованию ~30 г мочевины. Мочевая кислота служит конечным продуктом обмена пуринов. Креатинин, который образуется за счет спонтанной циклизации креатина, является конечным продуктом обмена веществ в мышечной ткани. Поскольку суточное выделение креатинина является индивидуальной характеристикой (оно прямо пропорционально мышечной массе), креатинин может использоваться как эндогенное вещество для определения скорости гломерулярной фильтрации. Содержание в моче аминокислот зависит от характера питания и эффективности работы печени. В моче присутствуют также производные аминокислот (например, гиппуровая кислота). Содержание в моче производных аминокислот, входящих в состав специальных белков, например гидроксипролина, присутствующего в коллагене, или 3-метилгистидина, входящего в состав актина и миозина, может служить показателем интенсивности расщепления этих белков.

Составными компонентами мочи являются образующиеся в печени конъюгаты с серной и глюкуроновой кислотами, глицином и другими полярными веществами.

В моче могут присутствовать продукты метаболической трансформации многих гормонов (катехоламинов, стероидов, серотонина). По содержанию конечных продуктов можно судить о биосинтезе этих гормонов в организме. Белковый гормон хориогонадотропин (ХГ, M 36 кДа), образующийся в период беременности, попадает в кровь и обнаруживается в моче иммунологическими методами. Присутствие гормона служит показателем беременности.

Желтую окраску моче придают урохромы - производные желчных пигментов, образующихся при деградации гемоглобина. Моча темнеет при хранении за счет окисления урохромов.

Неорганические составляющие мочи (рисунок 3)

В моче присутствуют катионы Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ и NH 4 + , анионы Cl - , SO 4 2- и НРО 4 2- и в следовых количествах другие ионы. Содержание кальция и магния в фекалиях существенно выше, чем в моче. Количество неорганических веществ в значительной степени зависит от характера питании. При ацидозе может сильно повыситься экскреция аммиака. Выведение многих ионов регулируется гормонами.

Изменения концентрации физиологических компонентов и появление патологических составляющих мочи используются для диагностики заболеваний. Например, при диабете в моче присутствуют глюкоза и кетоновые тела (приложение).

4. Гормональная регуляция мочеобразования

Объем мочи и содержание ионов в ней регулируется благодаря сочетанному действию гормонов и особенностям строения почки. На объем суточной мочи оказывают влияние гормоны:

АЛЬДОСТЕРОН и ВАЗОПРЕССИН (механизм их действия обсуждался ранее).

ПАРАТГОРМОН - гормон паращитовидной железы белково-пептидной природы, (мембранный механизм действия, через цАМФ) также влияет на удаление солей из организма. В почках он усиливает канальцевую реабсорбцию Са +2 и Mg +2 , увеличивает экскрецию К + , фосфата, HCO 3 - и уменьшает экскрецию H + и NH 4 + . В основном это происходит благодаря снижению канальцевой реабсорбции фосфата. Одновременно в плазме крови увеличивается концентрация кальция. Гипосекреция паратгормона приводит к обратным явлениям - увеличению содержания фосфатов в плазме крови и к снижению содержания Ca +2 в плазме.

ЭСТРАДИОЛ - женский половой гормон. Стимулирует синтез 1,25-диоксивитаминаD 3 , усиливает реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах.

Гомеостатическая функция почек

1) водно-солевой гомеостаз

Почки участвуют в поддержании постоянного количества воды путем влияния на ионный состав внутри- и внеклеточных жидкостей. Около 75 % ионов натрия, хлора и воды реабсорбируется из клубочкового фильтрата в проксимальном канальце благодаря упомянутому АТФазному механизму. При этом активно реабсорбируются только ионы натрия, анионы перемещаются благодаря электрохимическому градиенту, а вода реабсорбируется пассивно и изоосмотически.

2)участие почек в регуляции кислотно-щелочного равновесия

Концентрация ионов Н + в плазме и в межклеточном пространстве составляет около 40 нМ. Это соответствует величине рН 7,40. рН внутренней среды организма должен поддерживаться постоянным, так как существенные изменения концентрации прогонов не совместимы с жизнью.

Постоянство величины рН поддерживается буферными системами плазмы, которые могут компенсировать кратковременные нарушения кислотно-основного баланса. Длительное рН-равновесие поддерживается с помощью продукции и удаления протонов. При нарушениях в буферных системах и при несоблюдении кислотно-основного баланса, например в результате заболевания почек или сбоев в периодичности дыхания из-за гипо- или гипервентиляции, величина рН плазмы выходит за допустимые пределы. Уменьшение величины рН 7,40 более, чем на 0,03 единицы, называется ацидозом, а повышение - алкалозом

Происхождение протонов. Существуют два источника протонов - свободные кислоты пищи и серосодержащие аминокислоты белков, полученные с пищей кислоты, например, лимонная, аскорбиновая и фосфорная, отдают протоны в кишечном тракте (при щелочном рН). В обеспечение баланса протонов наибольший вклад вносят образующиеся при расщеплении белков аминокислоты метионин и цистеин. В печени атомы серы этих аминокислот окисляются до серной кислоты, которая диссоциирует на сульфат-ион и протоны.

При анаэробном гликолизе в мышцах и эритроцитах глюкоза превращается в молочную кислоту, диссоциация которой приводит к образованию лактата и протонов. Образование кетоновых тел - ацетоуксусной и 3-гидроксимасляной кислот - в печени также приводит к освобождению протонов, избыток кетоновых тел ведет к перегрузке буферной системы плазмы и снижению рН (метаболический ацидоз; молочная кислота → лактацидоз, кетоновые тела → кетоацидоз). В нормальных условиях эти кислоты обычно метаболизируют до СО 2 и Н 2 О и не влияют на баланс протонов.

Поскольку для организма особую опасность представляет ацидоз, в почках имеются специальные механизмы борьбы с ним:

а) секреция Н +

Этот механизм включает в себя процесс образования СО 2 в метаболических реакциях, протекающих в клетках дистального канальца; затем образование Н 2 СО 3 под действием карбоангидразы; дальнейшую диссоциацию ее на Н + и НСО 3 - и обмен ионов Н + на ионы Na + . Затем натрий и бикарбонатные ионы диффундируют в кровь, обеспечивая ее подщелачивание. Этот механизм проверен в эксперименте - введение ингибиторов карбоангидразы приводит к усилению потерь натрия с вторичной мочой и прекращается подкисление мочи.

б) аммониогенез

Активность ферментов аммониогенеза в почках особенно высока в условиях ацидоза.

К ферментам аммониогенеза относятся глутаминаза и глутаматдегидрогеназа:

в) глюконеогенез

Протекает в печени и в почках. Ключевой фермент процесса - почечная пируваткарбоксилаза. Фермент наиболее активен в кислой среде - этим он отличается от такого же печеночного фермента. Поэтому при ацидозе в почках происходит активация карбоксилазы и кислореагирующие вещества (лактат, пируват) более интенсивно начинают превращаться в глюкозу, не обладающую кислыми свойствами.

Этот механизм важен при ацидозе, связанном с голоданием (при недостатке углеводов или при общем недостатке питания). Накопление кетоновых тел, которые по своим свойствам являются кислотами - стимулирует глюконеогенез. А это способствует улучшению кислотно-щелочного состояния и одновременно снабжает организм глюкозой. При полном голодании до 50% глюкозы крови образуются в почках.

При алкалозе - тормозится глюконеогенез, (в результате изменения рН угнетается ПВК-карбоксилаза) тормозится секреция протонов, но одновременно усиливается гликолиз и увеличивается образование пирувата и лактата.

Метаболическая функция почек

1) Образование активной формы витамина D 3 . В почках, в результате реакции микросомального окисления происходит заключительный этап созревания активной формы витамина Д 3 - 1,25-диоксихолекальциферола. Предшественник этого витамина - витамин Д 3 , синтезируется в коже, под действием ультрафиолетовых лучей из холестерина, и затем гидроксилируется: сначала в печени (в положении 25), а затем в почках (в положении 1). Таким образом, участвуя в образовании активной формы витамина Д 3 , почки оказывают влияние на фосфорно-кальциевый обмен в организме. Поэтому при заболеваниях почек, когда нарушаются процессы гидроксилирования витамина Д 3 , может развиться ОСТЕОДИСТРОФИЯ.

2) Регуляция эритропоэза. В почках вырабатывается гликопротеин, названный почечным эритропоэтическим фактором (ПЭФ или ЭРИТРОПОЭТИН). Он является гормоном, который способен оказывать воздействие на стволовые клетки красного костного мозга, которые являются клетками-мишенями для ПЭФ. ПЭФ направляет развитие этих клеток по пути зритропоэза, т.е. стимулирует образование эритроцитов. Скорость выделения ПЭФ зависит от обеспечения почек кислородом. Если количество поступающего кислорода снижается, то увеличивается выработка ПЭФ - это ведет к увеличению количества эритроцитов в крови и улучшению снабжения кислородом. Поэтому при заболеваниях почек иногда наблюдается почечная анемия.

3) Биосинтез белков. В почках активно идут процессы биосинтеза белков, которые необходимы другим тканям. Здесь синтезируются некоторые компоненты:

Системы свертывания крови;

Системы комплемента;

Системы фибринолиза.

В почках в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) синтезируется РЕНИН

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система работает в тесном контакте с другой системой регуляции сосудистого тонуса: КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМОЙ, действие которой приводит к понижению артериального давления.

В почках синтезируется белок кининоген. Попадая в кровь, кининоген под действием сериновых протеиназ - калликреинов превращается в вазоактивные пептиды - кинины: брадикинин и каллидин. Брадикинин и каллидин обладают сосудорасширяющим эффектом - понижают артериальное давление. Инактивация кининов происходит при участии карбоксикатепсина - этот фермент одновременно влияет на обе системы регуляции сосудистого тонуса, что приводит к повышению артериального давления. Ингибиторы карбоксикатепсина применяются в лечебных целях при лечении некоторых форм артериальной гипертензии (например, препарат клофеллин).

Участие почек в регуляции артериального давления связано также с выработкой простагландинов, которые обладают гипотензивным эффектом, а образуются в почках из арахидоновой кислоты в результате реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ).

4) Катаболизм белков. Почки участвуют в катаболизме некоторых белков, имеющих низкую молекулярную массу (5-6 кДа) и пептидов, которые фильтруются в первичную мочу. Среди них гормоны и некоторые другие БАВ. В клетках канальцев, под действием лизосомальных протеолитических ферментов эти белки и пептиды гидролизуются до аминокислот, которые поступают в кровь и реутилизируются клетками других тканей.

15362 0

Важной стороной функции почки, которая раньше неодооценивалась, является ее участие в гомеостазе белков, углеводов и липидов. Участие почки в метаболизме органических веществ отнюдь не ограничено способностью к реабсорбции этих соединений или экскреции их избытка. В почке образуются новые и разрушаются различные пептидные гормоны, циркулирующие в крови, происходят потребление низкомолекулярных органических веществ (глюкоза, аминокислоты, свободные жирные кислоты и др.) и образование глюкозы (глюконеогенез), процессы превращения аминокислот, например глицина в серин, необходимый для синтеза фосфатидилсерина, участвующего в образовании и обмене плазматических мембран в различных органах .

Следует разграничить понятия «метаболизм почки» и «метаболическая функция почки». Метаболизм, обмен веществ в почке, обеспечивает выполнение всех ее функций. В этом разделе не будут обсуждаться вопросы, касающиеся особенностей биохимических процессов почечных клеток. Речь пойдет только о некоторых сторонах деятельности почки, которые обеспечивают одну из ее важнейших гомеостатических функций, связанную с поддержанием стабильного уровня в жидкостях внутренней среды ряда компонентов углеводного, белкового и липидного обмена.

Участие в обмене белков

Ранее уже отмечалось, что фильтрующая мембрана клубочка практически непроницаема для альбуминов и глобулинов, но через нее свободно фильтруются низкомолекулярные пептиды. Тем самым в канальцы непрестанно поступают гормоны — инсулин, вазопрессин, ПГ, АКТГ, ангиотензин, гастрин и др. Расщепление до аминокислот этих физиологически активных пептидов имеет двоякое функциональное значение - в кровь поступают аминокислоты, используемые для синтетических процессов в различных органах и тканях, и организм непрерывно освобождается от поступивших в кровоток биологически активных соединений, что улучшает точность регуляторных влияний.

Снижение функциональной способности почки к удалению этих веществ приводит к тому, что при почечной недостаточности может наступить гипергаспринемия, появляется избыток в крови ПГ (помимо увеличения его секреции). Вследствие замедления инактивации инсулина в почке у больных диабетом при развитии почечной недостаточности может снижаться потребность в инсулине. Нарушение процесса реабсорбции и расщепления низкомолекулярных белков приводит к появлению канальцевой протеинурии. При НС, наоборот, протеинурия обусловлена увеличением фильтрации белков; низкомолекулярные белки при этом по-прежнему реабсорбируются, а в мочу поступают альбумины и крупномолекулярные белки.

Канальцевая реабсорбция отдельных аминокислот, расщепление и реабсорбция полипептидов, всасывание белков путем эндоцитоза - каждый из этих процессов насыщаем, т. е. имеет свою величину Тm. Это подтверждает представление о различии механизмов всасывания отдельных категорий белков. Существенное значение имеет большая скорость фильтрации в клубочках денатурированных альбуминов по сравнению с нативными. Весьма вероятно, что это служит одним из механизмов элиминации из крови, расщепления клетками канальцев и использования аминокислот тех белков, которые изменились, стали функционально неполноценными. Есть сведения о возможности извлечения некоторых белков и полипептидов клетками нефрона из околоканальцевой жидкости и их последующего катаболизма. К ним относятся, в частности, инсулин и β2-μ-глобулин.

Таким образом, почка играет важную роль в расщеплении низкомолекулярных и измененных (в том числе денатурированных) белков. Это объясняет значение почки в восстановлении фонда аминокислот для клеток органов и тканей, в быстром устранении из крови физиологически активных веществ и сохранении для организма их компонентов.

Участие в обмене углеводов

Наряду с фильтрацией и реабсорбцией профильтровавшейся глюкозы почка не только потребляет ее в процессе обмена, но и способна к значительной продукции глюкозы. В обычных условиях скорости этих процессов равны. На утилизацию глюкозы для выработки энергии в почке идет около 13% общего потребления кислорода почкой. Глюконеогенез происходит в коре почки, а наибольшая активность гликолиза характерна для ее мозгового вещества. В процессе обмена в почке глюкоза может окисляться до СО2 или превращаться в молочную кислоту. Гомеостатическое значение ведущих биохимических путей превращения глюкозы в почке можно показать на примере метаболизма глюкозы при сдвигах КЩС.

При хроническом метаболическом алкалозе потребление почкой глюкозы возрастает в несколько раз по сравнению с хроническим метаболическим ацидозом. Существенно, что окисление глюкозы не зависит от КЩС, а увеличение pH способствует сдвигу реакций в направлении образования молочной кислоты.

Почка обладает весьма активной системой образования глюкозы; интенсивность глюконеогенеза при расчете на 1 г массы тючки значительно больше, чем в печени. Метаболическая функция почки, связанная с ее участием в углеводном обмене, проявляется в том, что при длительном голодании почки образуют половину общего количества глюкозы, поступающей в кровь. Превращение кислых предшествеников, субстратов в глюкозу, являющуюся нейтральным веществом, одновременно способствует регуляции pH крови. При алкалозе, наоборот, уменьшен глюконеогенез из кислых субстратов. Зависимость скорости и характера глюконеогенеза от величины pH отличает углеводный обмен почки от такового печени.

В почке изменение скорости образования глюкозы сопряжено с изменением активности ряда ферментов, играющих ключевую роль в глюконеогенезе. Среди них в первую очередь следует назвать фосфоенолпируваткарбоксикиназу, пируваткарбоксилазу, глюкозо-6-фосфатазу и др.

Особенно важно, что организм способен к локальному изменению активности ферментов при генерализованных реакциях. Так, при ацидозе увеличивается активность фосфонолпируваткарбоксикиназы только в коре почки; в печени активность такого же фермента не меняется. В условиях ацидоза в почке возрастает глюконеогенез преимущественно из тех предшественников, которые участвуют в образовании щавелевоуксусной кислоты (оксалацетат). С помощью фосфоенолпируваткарбоксикиназы он превращается в фосфоенолпируват (далее - d-глицеральдегид-3 РО4, фруктоза-1,6-дифосфат, фруктоза-6 РО4); наконец, глюкозу-6 РО4, из которой с помощью глюкозо-6-фосфатазы освобождается глюкоза.

Сущность активации ключевого фермента, обеспечивающего усиление образования глюкозы при ацидозе, - фосфоенолпируваткарбоксикиназы, по-видимому, заключается в том, что при ацидозе происходит превращение мономерных форм этого фермента в активную димерную форму, а также замедляется процесс разрушения фермента.

Важную роль в регуляции скорости глюконеогенеза в почке играют гормоны (ПГ, глюкагон) и медиаторы, увеличивающие образование цАМФ в клетках канальцев. Этот посредник способствует усилению процессов превращения в митохондриях ряда субстратов (глутамин, сукцинат, лактат и др.) в глюкозу. Важное значение в регуляции имеет содержание ионизированного кальция, который участвует в увеличении митохондриального транспорта ряда субстратов, обеспечивающих образование глюкозы.

Превращение различных субстратов в глюкозу, поступающую в общий кровоток и доступную для утилизации в различных органах и тканях, свидетельствует о том, что почке присуща важная функция, связанная с участием в энергетическом балансе организма.

Интенсивная синтетическая активность некоторых клеток почки зависит, в частности, от состояния углеводного обмена. В почке высокая активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы свойственна клеткам macula densa, проксимального канальца и части петли Генле. Этот фермент играет важнейшую роль в окислении глюкозы по гексозомонофосфатному шунту. Он активизируется при уменьшении содержания натрия в организме, что приводит, в частности, к интенсификации синтеза и секреции ренина.

Почка оказалась основным органом окислительного катаболизма инозитола. В ней миоинозитол окисляется в ксилулозу и затем через ряд стадий - в глюкозу. В ткани почки синтезируется фосфатидилинозитол - необходимый компонент плазматических мембран, в значительной степени определяющий их проницаемость. Синтез глюкуроновой кислоты важен для образования кислых мукополисахаридов; их много в интерстиции внутреннего мозгового вещества почки, что существенно для процесса осмотического разведения и концентрирования мочи.

Участие в обмене липидов

Свободные жирные кислоты извлекаются почкой из крови и их окисление в значительной степени обеспечивает функцию почки. Так как свободные жирные кислоты связаны в плазме с альбумином, то они не фильтруются, а поступают в клетки нефрона со стороны межклеточной жидкости; перенос через мембрану (клетки связан со специальным механизмом транспорта. Окисление этих соединений происходит больше в коре почки, чем в ее мозговом веществе.

Помимо участия свободных жирных кислот в энергетическом обмене почки, в ней происходит образование триацилглицеринов. Свободные жирные кислоты быстро включаются в фосфолипиды почки, играющие важную роль в различных транспортных процессах. Роль почки в липидном обмене состоит в том, что в ее ткани свободные жирные кислоты включаются в состав триацилглицеринов и фосфолипидов и в виде этих соединений участвуют в циркуляции.

Клиническая нефрология

под ред. Е.М. Тареева

Почки участвуют в обмене белков, липидов и углеводов. Данная функция обусловлена участием почек в обеспечении постоянства концентрации в крови ряда физиологически значимых органических веществ. В почечных клубочках фильтруются низкомолекулярные белки, пептиды. В проксимальном отделе нефрона они расщепляются до аминокислот или дипептидов и транспортируют через базальную плазматическую мембрану в кровь. При заболеваниях почек эта функция может нарушаться. Почки способны синтезировать глюкозу (глюконеогенез). При длительном голодании почки могут синтезировать до 50% от общего количества глюкозы, образующейся в организме и поступающей в кровь. Для энерготрат почки могут использовать глюкозу или свободные жирные кислоты. При низком уровне глюкозы в крови клетки почки в большей степени расходуют жирные кислоты, при гипергликемии преимущественно расщепляется глюкоза. Значение почек в липидном обмене состоит в том, что свободные жирные кислоты могут в клетках почек включаться в состав триацилглицерина и фосфолипидов и в виде этих соединений поступать в кровь.

Регуляция деятельности почек

В историческом плане представляют интерес опыты, проводившиеся с раздражением или перерезкой эфферентных нервов, иннервирующих почки. При этих воздействиях диурез изменялся незначительно. Он мало изменялся, если почки пересаживали на шею и артерию почки подшивали к сонной артерии. Однако даже в этих условиях удавалось выработать условные рефлексы на болевое раздражение или на водную нагрузку, а также диурез изменялся при безусловно-рефлекторных воздействиях. Эти опыты дали основание предположить, что рефлекторные влияния на почки осуществляются не столько через эфферентные нервы почек (они сравнительно мало влияют на диурез), а происходит рефлекторное выделение гормонов (АДГ, альдостерона) и они оказывают непосредственное влияние на процесс диуреза в почках. Поэтому есть все основания в механизмах регуляции мочеобразовния выделить следующие виды: условно-рефлекторная, безусловно-рефлекторная и гуморальная.

Почка служит исполнительным органом в цепи различных рефлексов, обеспечивающих постоянство состава и объема жидкостей внутренней среды. В ЦНС поступает информация о состоянии внутренней среды, происходит интеграция сигналов и обеспечивается регуляция деятельности почек. Анурия, наступающая при болевом раздражении, может быть воспроизведена условнорефлекторным путем. Механизм болевой анурии основан на раздражении гипоталамических центров, стимулирующих секрецию вазопрессина нейрогипофизом. Наряду с этим усиливаются активность симпатической части нервной системы и секреция катехоламинов надпочечниками, что и вызывает резкое уменьшение мочеотделения вследствие как снижения клубочковой фильтрации, так и увеличения канальцевой реабсорбции воды.

Не только уменьшение, но и увеличение диуреза может быть вызвано условнорефлекторным путем. Многократное введение воды в организм собаки в сочетании с действием условного раздражителя приводит к образованию условного рефлекса, сопровождающегося увеличением мочеотделения. Механизм условнорефлекторной полиурии в данном случае основан на том, что от коры больших полушарий поступают импульсы в гипоталамус и уменьшается секреция АДГ. Импульсы, поступающие по адренергическим волокнам, стимулируют транспорт натрия, а по холинергическим - активируют реабсорбцию глюкозы и секрецию органических кислот. Механизм изменения мочеобразования при участии адренергических нервов обусловлен активацией аденилатциклазы и образованием цАМФ в клетках канальцев. Катехоламинчувствительная аденилатциклаза имеется в базолатеральных мембранах клеток дистального извитого канальца и начальных отделов собирательных трубок. Афферентные нервы почки играют существенную роль как информационное звено системы ионной регуляции, обеспечивают осуществление рено-ренальных рефлексов. Что касается гуморально-гормональной регуляции мочеобразования, то об этом подробно было изложено выше.

Инкреторная функция почек

В почках вырабатывается несколько биологически активных веществ, позволяющих рассматривать ее как инкреторный орган. Гранулярные клетки юкстагломерулярного аппарата выделяют в кровь ренин при уменьшении артериального давления в почке, снижении содержания натрия в организме, при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное. Уровень выброса ренина из клеток в кровь изменяется и в зависимости от концентрации Na+ и С1- в области плотного пятна дистального канальца, обеспечивая регуляцию электролитного и клубочково-канальцевого баланса. Ренин синтезируется в гранулярных клетках юкстагломерулярного аппарата и представляет собой протеолитический фермент. В плазме крови он отщепляет от ангиотензиногена, находящегося главным образом во фракции α2-глобулина, физиологически неактивный пептид, состоящий из 10 аминокислот, - ангиотензин I. В плазме крови под влиянием ангиотензинпревращающего фермента от ангиотензина I отщепляются 2 аминокислоты, и он превращается в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Он повышает артериальное давление благодаря сужению артериальных сосудов, усиливает секрецию альдостерона, увеличивает чувство жажды, регулирует реабсорбцию натрия в дистальных отделах канальцев и собирательных трубках. Все перечисленные эффекты способствуют нормализации объема крови и артериального давления.

В почке синтезируется активатор плазминогена - урокиназа. В мозговом веществе почки образуются простагландины. Они участвуют, в частности, в регуляции почечного и общего кровотока, увеличивают выделение натрия с мочой, уменьшают чувствительность клеток канальцев к АДГ. Клетки почки извлекают из плазмы крови образующийся в печени прогормон - витамин D3 и превращают его в физиологически активный гормон - активные формы витамина D3. Этот стероид стимулирует образование кальцийсвязывающего белка в кишечнике, способствует освобождению кальция из костей, регулирует его реабсорбцию в почечных канальцах. Почка является местом продукции эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз в костном мозге. В почке вырабатывается брадикинин, являющийся сильным вазодилататором.

Метаболическая функция почек

Почки участвуют в обмене белков, липидов и углеводов. Не следует смешивать понятия «метаболизм почек», т. е. процесс обмена веществ в их паренхиме, благодаря которому осуществляются все формы деятельности почек, и «метаболическая функция почек». Данная функция обусловлена участием почек в обеспечении постоянства концентрации в крови ряда физиологически значимых органических веществ. В почечных клубочках фильтруются низкомолекулярные белки, пептиды. Клетки проксимального отдела нефрона расщепляют их до аминокислот или дипептидов и транспортируют через базальную плазматическую мембрану в кровь. Это способствует восстановлению в организме фонда аминокислот, что важно при дефиците белков в рационе. При заболеваниях почек эта функция может нарушаться. Почки способны синтезировать глюкозу (глюконеогенез). При длительном голодании почки могут синтезировать до 50 % от общего количества глюкозы, образующейся в организме и поступающей в кровь. Почки являются местом синтеза фосфатидилинозита - необходимого компонента плазматических мембран. Для энерготрат почки могут использовать глюкозу или свободные жирные кислоты. При низком уровне глюкозы в крови клетки почки в большей степени расходуют жирные кислоты, при гипергликемии преимущественно расщепляется глюкоза. Значение почек в липидном обмене состоит в том, что свободные жирные кислоты могут в клетках почек включаться в состав триацилглицерина и фосфолипидов и в виде этих соединений поступать в кровь.

Принципы регуляции реабсорбции и секреции веществ в клетках почечных канальцев

Одной из особенностей работы почек является их способность к изменению в широком диапазоне интенсивности транспорта различных веществ: воды, электролитов и неэлектролитов. Это является непременным условием выполнения почкой ее основного назначения - стабилизации основных физических и химических показателей жидкостей внутренней среды. Широкий диапазон изменения скорости реабсорбции каждого из профильтровавшихся в просвет канальца веществ, необходимых для организма, требует существования соответствующих механизмов регуляции функций клеток. Действие гормонов и медиаторов, влияющих на транспорт ионов и воды, определяется изменением функций ионных или водных каналов, переносчиков, ионных насосов. Известно несколько вариантов биохимических механизмов, с помощью которых гормоны и медиаторы регулируют транспорт веществ клеткой нефрона. В одном случае происходит активирование генома и усиливается синтез специфических белков, ответственных за реализацию гормонального эффекта, в другом случае изменение проницаемости и работы насосов происходит без непосредственного участия генома.

Сравнение особенностей действия альдостерона и вазопрессина позволяет раскрыть сущность обоих вариантов регуляторных влияний. Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na+ в клетках почечных канальцев. Из внеклеточной жидкости альдостерон проникает через базальную плазматическую мембрану в цитоплазму клетки, соединяется с рецептором, и образовавшийся комплекс поступает в ядро (рис. 12.11). В ядре стимулируется ДНК-зависимый синтез тРНК и активируется образование белков, необходимых для увеличения транспорта Na+. Альдостерон стимулирует синтез компонентов натриевого насоса (Na+, К+-АТФазы), ферментов цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и натриевых каналов, по которым Na+ входит в клетку через апикальную мембрану из просвета канальца. В обычных, физиологических, условиях одним из факторов, ограничивающих реабсорбцию Na+, является проницаемость для Na+ апикальной плазматической мембраны. Возрастание числа натриевых каналов или времени их открытого состояния увеличивает вход Na в клетку, повышает содержание Na+ в ее цитоплазме и стимулирует активный перенос Na+ и клеточное дыхание.

Увеличение секреции К+ под влиянием альдостерона обусловлено возрастанием калиевой проницаемости апикальной мембраны и поступления К из клетки в просвет канальца. Усиление синтеза Na+, К+-АТФазы при действии альдостерона обеспечивает усиленное поступление К+ в клетку из внеклеточной жидкости и благоприятствует секреции К+.

Другой вариант механизма клеточного действия гормонов рассмотрим на примере АДГ (вазопрессин). Он взаимодействует со стороны внеклеточной жидкости с V2-рецептором, локализованным в базальной плазматической мембране клеток конечных частей дистального сегмента и собирательных трубок. При участии G-белков происходит активация фермента аденилатциклазы и из АТФ образуется 3",5"-АМФ (цАМФ), который стимулирует протеинкиназу А и встраивание водных каналов (аквапоринов) в апикальную мембрану. Это приводит к увеличению проницаемости для воды. В дальнейшем цАМФ разрушается фосфодиэстеразой и превращается в 3"5"-АМФ.

Почки относятся к наиболее хорошо снабжаемым кровью органам организма человека. Они потребляют 8% всего кислорода крови, хотя их масса едва достигает 0,8% массы тела.

Корковый слой характеризуется аэробным типом метаболизма, мозговое вещество – анаэробным.

Почки обладают широким спектром ферментов, присущих всем активно функционирующим тканям. Вместе с тем, они отличаются своими «органоспецифическими» ферментами, определение содержания которых в крови при заболевании почек имеет диагностическое значение. К таким ферментам прежде всего относится глицин-амидо-трансфераза (она активна также в поджелудочной железе), осуществляющая перенос амидиновой группы с аргинина на глицин. Эта реакция является начальным этапом синтеза креатина:

Глицин-амидо-трансфераза

L-аргинин + глицин L-орнитин + гликоциамин

Из изоферментного спектра для коркового слоя почек характерными являются ЛДГ 1 и ЛДГ 2 , а для мозгового вещества – ЛДГ 5 и ЛДГ 4 . При острых почечных заболеваниях в крови определяются повышенная активность аэробных изоферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ 1 и ЛДГ 2) и изофермента аланинаминопептидазы –ААП 3 .

Наряду с печенью почки являются органом, способным осуществлять глюконеогенез. Этот процесс протекает в клетках проксимальных канальцев. Основным субстратом для глюконеогенеза служит глутамин , который одновременно выполняет буферную функцию по поддержанию необходимой рН. Активация ключевого фермента глюконеогенеза – фосфоенолпируваткарбоксикиназы – вызывается появлением в притекающей крови кислых эквивалентов. Следовательно, состояние ацидоза приводит, с одной стороны, к стимуляции глюконеогенеза, с другой,– к увеличению образования NH 3 , т.е. нейтрализации кислых продуктов. Однако избыточная продукция аммиака – гипераммонийемия – уже будет обуславливать развитие метаболического алкалоза. Повышение концентрации аммиака в крови является важнейшим симптомом нарушения процессов синтеза мочевины в печени.

Механизм образования мочи.

В почках человека насчитывается 1,2 млн нефронов. Нефрон состоит из нескольких частей, различающихся морфологически и функционально: клубочка (гломерула), проксимального канальца, петли Генле, дистального канальца и собирательной трубочки. Ежесуточно гломерулы фильтруют 180 л приносимой плазмой крови. В клубочках происходит ультрафильтрация плазмы крови, в результате чего образуется первичная моча.

В первичную мочу поступают молекулы с молекулярной массой до 60000 Да, т.е. белка в ней практически нет. О фильтрационной способности почек судят на основании величины клиренса (очищения) того и иного соединения – количеству мл плазмы, способной полностью освободится от данного вещества при прохождении его через почку (подробнее в курсе физиологии).

Почечные канальцы осуществляют резорбцию и секрецию веществ. Эта функция для разных соединений различна и зависит от каждого отрезка канальца.

В проксимальных канальцах в результате всасывания воды и растворённых в ней ионов Na + , К + , Cl - , HCO 3 - . начинается концентрация первичной мочи. Всасывание воды происходит пассивно вслед за активно транспортируемым Ё1натрием. Клетки проксимальных канальцев реабсорбируют также из первичной мочи глюкозу, аминокислоты, витамины.

В дистальных канальцах происходит дополнительная реабсорбция Na + . Всасывание воды здесь происходит независимо от ионов натрия. В просвет канальцев секретируются ионы К + , NH 4 + , H + (заметим, что К + , в отличие от Na + , может не только реабсорбироваться, но и секретироваться). В процессе секреции калий из межклеточной жидкости поступает через базальную плазматическую мембрану в клетку канальца за счёт работы «К + -Na + -насоса», а затем пассивно, путём диффузии, выделяется в просвет канальца нефрона через апикальную клеточную мембрану. На рис. представлено строение «К + -Na+-насоса», или К + -Na + -АТФ-азы (рис. 1)

Рис.1 Функционирование К + -Na + -АТФ-азы

В медуллярном отрезке собирательных трубочек идёт окончательное концентрирование мочи. Лишь 1% жидкости, профильтрованной почками, превращается в мочу. В собирательных трубочках вода реабсорбируется через встроенные аквопорины II (водные транспортные каналы) под действием вазопрессина. Ежесуточное количество конечной (или вторичной) мочи, обладающей многократно более высокой осмотической активностью, чем первичная, составляет в среднем 1,5 л.

Реабсорбция и секреция различных соединений в почках регулируется ЦНС и гормонами. Так, при эмоциональном и болевом стрессах может развиться анурия (прекращение мочеотделения). Всасывание воды увеличивается под действием вазопрессина. Его недостаток ведёт к водному диурезу. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия, а вместе с последним – и воды. Паратирин влияет на всасывание кальция и фосфатов. Этот гормон увеличивает экскрецию фосфатов, в то время как витамин Д задерживает её.

Роль почек в поддержании кислотно-основного равновесия . Постоянство рН крови поддерживается её буферными системами, лёгкими и почками. Постоянство рН внеклеточной жидкости (и косвенным путём – внутриклеточной) обеспечивают лёгкие путём удаления СО 2 , почки – посредством выведения аммиака и протонов и реабсорбцией бикарбонатов.

Основными механизмами в регуляции кислотно-основного равновесия являются процесс реабсорбции натрия и секреция ионов водорода, образуемых с участием карбангидразы.

Карбангидраза (кофактор Zn) ускоряет восстановление равновесия при образовании угольной кислоты из воды и углекислоты:

Н 2 О + СО 2 ⇄ Н 2 СО 3 ⇄ Н + + НСО 3 –

При кислых значениях рН повышается Р СО2 и вместе с этим – концентрация СО 2 в плазме крови. СО 2 уже в большем количестве диффундирует из крови в клетки почечных канальцев (). В почечных канальцах под действием карбангидразы образуется углекислота (), диссоциирующая на протон и ион бикарбоната. Н + -ионы с помощью АТФ-зависимого протонного насоса или путём замены наNa + транспортируются () в просвет канальца. Здесь они связываются с НРО 4 2- с образованием Н 2 РО 4 - . С противоположной стороны канальца (граничащей с капилляром) с помощью карбангидразной реакции () образуется бикарбонат, который совместно с катионом натрия (котранспорт Na +) поступает в плазму крови (Рис. 2).

Если активность карбангидразы угнетена, почки теряют способность секретировать кислоту.

Рис. 2. Механизм реабсорбции и секреции ионов в клетке канальца почки

Важнейшим механизмом, способствующим сохранению натрия в организме, является образование в почках аммиака. NH3 используется вместо других катионов для нейтрализации кислых эквивалентов мочи. Источником аммиака в почках служат процессы дезаминирования глутамина и окислительного дезаминирования аминокислот, в первую очередь, глутаминовой.

Глутамин – амид глутаминовой кислоты, образующийся при присоединении к ней NH 3 ферментом глутаминсинтазой, или синтезированный в реакциях трансаминирования. В почках амидная группа глутамина отщепляется гидролитическим путём от глутамина ферментом глутаминазой I. При этом образуется свободный аммиак:

глутаминаза I

Глутамин Глутаминовая кислота + NH 3

Глутаматдегидрогеназа

α-кетоглутаровая

кислота + NH 3

Аммиак может легко диффундировать в почечные канальцы и там легко присоединять протоны с образованием иона аммония: NH 3 + Н + ↔NH 4 +