Эндотелий представляет собой внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, отделяющую кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки. Это непрерывный монослой (1 (!) слой) эпителиальных клеток, формирующих ткань, масса которой составляет у человека 1,5-2,0 кг. Эндотелий непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь, таким образом, гигантским паракринным органом, распределенным по всей площади человеческого организма.

Функции эндотелия

Эндотелий сосудов выполняет множество различных функций , в том числе и важнейшую барьерную функцию. Он является первым и последним рубежом, где решается судьба наших сосудов. Это он "даёт пинка" всему, чему не место в стенке сосуда. И наоборот, если он "сломался", в стенку лезут нежелательные гости, и там начинается тихое безобразие, которое заканчивается инфарктом.

В контексте этой статьи для нас важно, что все факторы риска развития сосудистых заболеваний, будь то курение, высокий уровень хлестерина или малоподвижный образ жизни, "бьют" в эндотелий, и если он пока "терпит" - что ж, продолжайте в том же духе - вам повезло с наследственностью, а если он дал сбой - вам нужно менять свою жизнь.

Также ключевая функция эндотелия состоит в регуляции тонуса сосудов, процессов адгезии лейкоцитов и баланса профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующаяся в эндотелии окись азота (NO). Монооксид азота выполняет важную функцию в регуляции коронарного кровотока, а именно, расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью организма.

Увеличение тока крови, например, при физической нагрузке, благодаря усилиям протекающей крови приводит к механическому раздражению эндотелия. Это механическое раздражение стимулирует синтез NO. Если эндотелий способен производить NO, значит он здоров, и его функция не нарушена.

Эндотелиальная дисфункция

При повреждении эндотелия равновесие нарушается в сторону сосудосужения. Это неравновесие между сосудорасширением и сосудосужением характеризует состояние, которое называют дисфункцией эндотелия.

Сужение, стеснение сосудов называется стеноз . Стенозирование происходит из-за "бляшек", образующихся на стенках сосудов. Подобная бляшка - это тромб - патологический сгусток крови в просвете кровеносного сосуда или в полости сердца. Помимо обычной угрозы эндотелиальной дисфункции, срыв этих "бляшек" приводит к таким страшным проявлениям атероскероза, как инфаркт, инсульт и пр.

Заболевания, связанные с эндотелиальной дисфункцией:

1. гипертоническая болезнь,
2. коронарная недостаточность,
3. инфаркт миокарда,
4. диабет и инсулинорезистентность,
5. почечная недостаточность,
6. наследственные и приобретенные нарушения обмена (дислипидемия и др.),
7. тромбоз и тромбофлебит
8. эндокринные возрастные нарушения,
9. не дыхательные легочные патологии (астма)

Технология АнгиоСкан применительно к эндотелиальной функции основана на регистрации изменений параметров пульсовой волны, происходящих после проведения теста с окклюзией плечевой артерии, т.е. на пульсовой диагностике . В течении 1 минуты после 5 минутного пережатия артерии мы заставляем эндотелий работать, и оцениваем то как он справляется со своей функцией расширения сосудов (вазодилатацией).

Эндотелий – однослойный пласт специализированных клеток мезенхимного происхождения, выстилающих кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца .

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении, а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.

Эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему - от сердца до мельчайших капилляров - и управляют переходом веществ из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Гистология . Эндотелий в морфологическом отношении напоминает однослойный плоский эпителий и в спокойном состоянии представляется пластом, состоящим из отдельных клеток. По своей форме эндотелиальные клетки имеют вид очень тонких пластинок неправильной формы и различной длины. Наряду с клетками вытянутыми, веретенообразными часто можно видеть клетки с закругленными концами. В центральной части эндотелиальной клетки расположено ядро овальной формы. Обычно большинство клеток имеет одно ядро. Кроме того, встречаются клетки, у которых ядра нет. Оно распадается в протоплазме подобно тому, как это имеет место у эритроцитов. Эти безъядерные клетки, несомненно, представляют клетки отмирающие, закончившие свой жизненный цикл. В протоплазме эндотелиальных клеток можно видеть все типичные включения (аппарат Гольджи, хондриосомы, мелкие зерна липоидов, иногда зернышки пигмента и т. д.). В момент сокращения в протоплазме клеток очень часто появляются тончайшие фибриллы, образующиеся в экзоплазматическом слое и весьма напоминающие миофибриллы гладких мышечных клеток. Соединение эндотелиальных клеток друг с другом и образование ими пласта послужили основанием для сопоставления эндотелия сосудов с настоящим эпителием, что, однако, неправильно. Эпителиоидное расположение клеток эндотелия сохраняется только в нормальных условиях; при различных же раздражениях клетки резко изменяют свой характер и приобретают вид клеток, почти совершенно не отличимых от фибробластов. В эпителиоидном своем состоянии тела эндотелиальных клеток синцитиально связаны при помощи коротких отростков, которые часто бывают заметны в базальной части клеток. На свободной поверхности у них, вероятно, имеется тонкий слой экзоплазмы, образующей покровные пластинки. Многие исследования допускают, что между клетками эндотелия выделяется особое цементирующее вещество, которое и склеивает клетки. За последние годы получены интересные данные, позволяющие допустить, что легкая проницаемость эндотелиальной стенки мелких сосудов как раз зависит от свойств этого вещества. Подобные указания весьма ценны, но они нуждаются в дальнейшем подтверждении. Изучая судьбу и превращения возбужденного эндотелия, можно прийти к выводу, что в различных сосудах клетки эндотелия находятся на различных этапах диференцировки. Так, эндотелий синусных капилляров кроветворных органов непосредственно связан с окружающей его ретикулярной тканью и по своим способностям к дальнейшим превращениям не отличается заметно от клеток этой последней,- другими словами, описываемый эндотелий мало диференцирован и обладает некоторыми потенциями. Эндотелий крупных сосудов состоит, по всей вероятности, уже из клеток более высокоспециализированных, утративших способность к каким-либо превращениям, и поэтому его вполне можно сравнивать с фиброцитами соединительной ткани.

Эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Основные функции сосудистого эндотелия :
высвобождение вазоактивных агентов : оксид азота (NO), эндотелин, ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе - тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда; также препятствует коагуляции образование простациклина, NO (естественных дезагрегантов) и образование t-PA (тканевого активатора плазминогена); не мене важна экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны
иммунные функции - представление антигенов иммунокомпетентным клеткам; секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)
ферментативная активность - экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII)
участие в регуляции роста гладкомышечных клеток посредством секреции эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста
защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, он воспринимает также давление и объем движущейся крови - так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Секреторную активность эндотелия стимулирует :
изменение скорости кровотока , например повышение артериального давления
выделение нейрогормонов - катехоламинов, вазопрессина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, гистамина и др.
факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации – серотонин, АДФ, тромбин

Наличие чувствительности эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающееся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета артерий, обнаружено у всех изученных магистральных артерий млекопитающих, включая человека. Выделяемый эндотелием фактор расслабления в ответ на механический стимул – высоколабильное вещество, принципиально не отличающееся по своим свойствам от медиатора эндотелий-зависимых дилататорных реакций, вызываемых фармакологическими веществами. Последнее положение утверждает «химическую» природу передачи сигнала от эндотелиальных клеток к гладкомышечным образованиям сосудов при дилататорной реакции артерий в ответ на увеличение кровотока. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока; при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. В указанных ситуациях механизм эндотелиальной вазодилатации может компенсировать чрезмерное возрастание сопротивления кровотоку, ведущее к уменьшению кровоснабжения тканей, увеличению нагрузки на сердце и уменьшению минутного объема кровообращения. Высказывается мнение, что повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Дисфункция эндотелия , наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием , действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка - структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его биологически активных веществ в крови.

Вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы :
факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов :
- констрикторы - эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2
- дилататоры - оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации
факторы гемостаза :
- антитромбогенные - оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин
- протромбогенные - тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1
факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток :
- стимуляторы - эндотелин-1, ангиотензин II
- ингибиторы - простациклин
факторы, влияющие на воспаление - фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы

В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота.

!!! основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождени является NO

Механизм действия NO . NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. цГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К-Са-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование К-Са-каналов, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект NO - антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект. Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды. Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния. Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности, оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов, может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий :
первая стадия – повышенная синтетическая активность клеток эндотелия
вторая стадия – нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия; на этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
третья стадия – истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Пока эндотелий цел, не поврежден , он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких). Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз). Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыре основные категории :
замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции - стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA
ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов
цитопротективные вещества : свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов
гиполипидемические препараты

В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции . Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 месяцев существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии . При этом также была выявлена прямая линейная корреляция - зависимость между степенью эндотелийзависимой вазодилятации и концентрацией внутриклеточного магния. Одним из возможных механизмов, объясняющих благоприятное влияние магния на эндотелиальную функцию, может быть его антиатерогенный потенциал.

1 ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», Краснодар

В обзоре рассмотрена проблема физиологических функций эндотелия сосудов. История изучения функций сосудистого эндотелия начата с 1980 года, когда был открыт оксид азота Р. Фуршготом и И. Завадски. В 1998 году была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований – разработки участия эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции. В статье рассмотрены основные работы по физиологической роли эндотелинов, оксида азота, ангиотензина II и других биологически активных эндотелиальных веществ. Очерчен круг проблем, связанных с изучением поврежденного эндотелия, как потенциального маркера развития многочисленных заболеваний.

биологически активные вещества

дилятаторы

констрикторы

оксид азота

эндотелий

1. Гомазков О.А. Эндотелий – эндокринное дерево // Nature. – 2000. – № 5.

2. Меньщикова Е.В., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи соврем. биол. – 1997. – Т. 117. – С. 155–171.

3. Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я. Окись азота (NO) в нервной системе // Успехи соврем. биол. – 1997. – №3. – С. 374‒389.

4. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи соврем. биол. – 1995. – № 35. – С. 189–228.

5. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? // Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 1813.

6. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis// Circulation. – 2004. – № 109. – Р. 27.

7. De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Current Opinion in Lipidology. – 2000. Vol. 11, № 1. – Р. 9–23.

8. Kawashima S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis // Endothelium. – 2004. Vol. 11, № 2. – Р. 99–107.

9. Libby P. Inflammation in atherosclerosis// Nature. – 2002. – Vol. 420, № 6917. – Р. 868–874.

10. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. Effects of angiotensin II receptor antagonist on endothelial vasomotor function and urinary albumin excretion in type 2 diabetic patients with microalbuminuria// Diabetes Metabolism Research and Reviews. – 2002. – Vol. 18, № 1. – Р. 71–76.

Эндотелий - активный эндокринный орган, самый большой в организме, диффузно рассеянный вместе с сосудами по всем тканям. Эндотелий, по классическому определению гистологов, - однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево, весом около 1,8 кг. Один триллион клеток со сложнейшими биохимическими функциями, включающий системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы .

Эндотелиоциты синтезируют субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Эндотелий способен реагировать на механическое воздействие протекающей крови, величину давления крови в просвете сосуда и степень напряжения мышечного слоя сосуда. Клетки эндотелия чувствительны к химическим воздействиям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток крови, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов (табл. 1).

Все эндотелиальные факторы делятся на вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки (констрикторы и дилятаторы). Основные констрикторы представлены ниже.

Большой эндотелин - неактивный предшественник эндотелина, содержащий 38 аминокислотных остатков, обладает менее выраженной вазоконстрикторной (по сравнению с эндотелином) активностью in vitro. Конечный процессинг большого эндотелина осуществляется при участии эндотелинпревращающего фермента.

Эндотелин (ЭТ). Японский исследователь М. Янагасава и соавт. (1988) описали новый эндотелиальный пептид, активно сокращающий гладкомышечные клетки сосудов. Открытый пептид, названный ЭТ, сразу стал предметом интенсивного изучения. ЭТ- сегодня один из самых популярных в списке биоактивных регуляторов. Это - вещество с наиболее мощной сосудосуживающей активностью образуется в эндотелии. В организме присутствуют несколько форм пептида, различающихся небольшими нюансами химического строения, но весьма не схожих по локализации в организме и физиологической активности. Синтез ЭТ стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин (АТ), интерлейкины, клеточные ростовые факторы и др. В большинстве случаев ЭТ секретируется из эндотелия «внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к нему ЕТА-рецепторы. Меньшая часть синтезируемого пептида, взаимодействуя с рецепторами ЕТВ-типа, стимулирует синтез NO. Таким образом, один и тот же фактор регулирует две противоположные сосудистые реакции (констрикцию и дилятацию), реализуемые различными химическими механизмами.

Таблица 1

Факторы, синтезируемые в эндотелии и регулирующие его функцию

Для ЭТ выявлены подтипы рецепторов, не схожие по клеточной локализации и запускающие «сигнальные» биохимические реакции. Четко прослеживается биологическая закономерность, когда одно и то же вещество, в частности, ЭТ регулирует различные физиологические процессы (табл. 2).

ЭТ - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Имеется большое сходство между структурой ЭТ и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды скорпиона, роющей змеи).

Основной механизм действия всех ЭТ заключается в увеличении содержания в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов ионов кальция, что вызывает:

• стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;
• сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к вазоконстрикции и утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра.

Таблица 2

Подтипы рецепторов ЭТ: локализация, физиологические эффекты
и участие вторичных посредников

Эффекты ЭТ неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - ЭТ-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин, в плазме крови - 4-7 мин. ЭТ-1 причастен к ряду патологических процессов: инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертезии, атеросклерозу и др. .

Поврежденный эндотелий синтезирует большое количество ЭТ, вызывающего вазоконстрикцию . Большие дозы ЭТ приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению частоты сердечных сокращений и ударного объема сердца, увеличению на 50 % сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130 % в малом .

Ангиотензин II (AT II) - физиологически активный пептид прогипертензивного действия. Это гормон, образующийся в крови человека при активации ренин-ангиотензиновой системы, участвует в регуляции артериального давления и водно-солевого обмена. Этот гормон вызывает сужение выносящих артериол почечных клубочков . Он увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах натрия и воды. АТ II суживает артерии и вены, а также стимулирует выработку таких гормонов, как вазопрессин и альдостерон, что приводит к повышению давления. Сосудосуживающая активность АТ II определяется его взаимодействием с AT I рецептором .

Тромбоксан А2 (ТхА 2) - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивая доступность их рецепторов для фибриногена, чем активирует коагуляцию, вызывает вазоспазм и бронхоспазм. Кроме того, TхA2 является медиатором в опухолеобразовании, тромбозах и астме. ТхА2 вырабатывается также гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение ТхА2, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. ТхА2 сам увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и дегрануляцию. Он активирует фосфолипазу А2, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Н2 - вазоконстрикторы .

Простагландин H2 (PGH2) - обладает ярко выраженной биологической активностью. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов и вызывает сокращение гладких мышц с формированием вазоспазма.

Группа веществ под названием дилятаторы, представлена следующими биологически активными веществами.

Оксид азота (NO) - это низкомолекулярная и не несущая заряда молекула, способная быстро диффундировать и свободно проникать через плотные клеточные слои и межклеточное пространство. По строению NO содержит неспаренный электрон, имеет высокую химическую активность и легко реагирует со многими клеточными структурами и химическими компонентами, что обусловливает исключительное многообразие ее биологических эффектов. NO способен вызывать различные и даже противоположные эффекты в клетках-мишенях, что зависит от наличия дополнительных факторов: окислительно-восстановительного и пролиферативного статуса и ряда прочих условий. NO влияет на эффекторные системы, контролирующие пролиферацию, апоптоз и дифференцировку клеток, а также на их устойчивость к стрессовым воздействиям. NO выполняет функции посредника в передаче паракринного сигнала. Действие NO вызывает быстрый и относительно кратковременный ответ в клетках-мишенях, обусловленный снижением уровня кальция, а также долговременные эффекты, обусловленные индукцией определенных генов. В клетках-мишенях NO и ее активные производные, такие как пероксинитрит, действуют на белки, содержащие гем, железосерные центры и активные тиолы, также ингибируют железосерные ферменты. Кроме того, NO рассматривают как один из мессенджеров внутри и межклеточной сигнализации в центральной и периферической нервной системе и рассматривают как регулятор пролиферации лимфоцитов. Эндогенный NO - важный компонент системы регуляции кальциевого гомеостаза в клетках и соответственно активности Са 2+ -зависимых протеинкиназ. Образование NO в организме происходит при ферментативном окислении L-аргинина. Синтез NO осуществляется семейством цитохром ‒ P-450-подобных гемопротеинов - NO-синтаз.

По определению ряда исследователей - NO - «двуликий Янус»:

• NO как усиливает процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеток и липопротеинах сыворотки, так и ингибирует их;
• NO вызывает вазодилятацию, но может вызывать и вазоконстрикцию ;
• NO индуцирует апоптоз, но оказывает защитный эффект в отношении апоптоза, индуцированного другими агентами;
• NO способен модулировать развитие воспалительной реакции и ингибировать окислительное фосфорилирование в митохондриях и синтез АТФ .

Простациклин (PGI2) - образуется преимущественно в эндотелии. Синтез простациклина происходит постоянно. Он подавляет агрегацию тромбоцитов, кроме того, оказывает вазодилятирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и к увеличению образования в них цАМФ.

Эндотелий зависимый гиперполяризующий фактор (EDHF) - по своей структуре он не идентифицирован, как NO или простациклин. EDHF вызывает гиперполяризацию гладкомышечного слоя артериальной стенки и соответственно его релаксацию. G. Edwards и соавт. (1998) было установлено, что EDHF не что иное как К+, который выделяется эндотелиоцитами в миоэндотелиальное пространство стенки артерии при действии на последнюю адекватного раздражителя. EDHF способен играть важную роль в регуляции артериального давления.

Адреномедулин содержится в сосудистой стенке, обоих предсердиях и желудочках сердца, спинномозговой жидкости. Имеются указания на то, что адреномедулин может синтезироваться легкими и почками. Адреномедулин стимулирует продукцию эндотелием NO, что способствует вазодилятации, расширяет сосуды почек и увеличивает скорость клубочковой фильтрации и диурез, повышает натрийурез, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует развитию гипертрофии и ремоделирования миокарда и сосудов, ингибирует синтез альдостерона и ЭТ.

Следующая функция сосудистого эндотелия - участие в реакциях гемостаза за счет выделения протромбогенных и антитромбогенных факторов.

Группа протромбогенных факторов представлена следующими агентами.

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) является наиболее хорошо изученным представителем группы белковых факторов роста. PDGF может изменять пролиферативный статус клетки, влияя на интенсивность белкового синтеза, но, не затрагивая при этом усиления транскрипции генов раннего ответа, как c-myc и c-fos. Сами тромбоциты не синтезируют белок. Синтез и процессинг PDGF осуществляется в мегакариоцитах - клетках костного мозга, предшественниках тромбоцитов - и запасается в α-гранулах тромбоцитов. Пока PDGF находится внутри тромбоцитов, он недоступен для других клеток, однако при взаимодействии с тромбином происходит активация тромбоцитов с последующим высвобождением содержимого в сыворотку. Тромбоциты являются главным источником PDGF в организме, но вместе с тем показано, что некоторые другие клетки также могут синтезировать и секретировать этот фактор: это в основном клетки мезенхимального происхождения.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1) - продуцируется эндотелиоцитами, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками; депонируется в тромбоцитах в неактивной форме и является серпином. Уровень ИТАП-1 в крови регулируется очень точно и возрастает при многих патологических состояниях. Его продукция стимулируется тромбином, трансформирующим фактором роста β, тромбоцитарным фактором роста, ИЛ-1, ФНО-α, инсулиноподобным фактором роста, глюкокортикоидами. Основная функция ИТАП-1 - ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования ТАП. Это выполняется легко за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ИТАП-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.

Ингибитор тканевого активатора плазминогена 2 (ИТАП-2) - основной ингибитор урокиназы.

Фактор фон Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение этого фактора возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает.

АТ II быстро метаболизируется (период полураспада - 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием АТ III и далее под влиянием аминопептидазы N - ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. АТ IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза, опосредует угнетение клубочковой фильтрации.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин является рецептором для фибринстабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину, фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

Тромбоспондин - гликопротеид, который не только вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Он образует комплексы с коллагеном, гепарином, являясь сильным агрегирующим фактором, опосредующим адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) - образуется в различных клетках (лейкоциты, эндотелиальные клетки, тучные клетки, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы и тромбоциты), относится к веществам с сильным биологическим действием.

ФАТ задействован в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, активирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин.

Группа антитромбогенных факторов представлена нижеперечисленными биологически активными веществами.

Тканевой активатор плазминогена (tPA, фактор III, тромбопластин, ТАП) - сериновая протеаза катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы фибринолиза. ТАП является одним из ферментов, наиболее часто вовлекаемых в процессы деструкции базальной мембраны, внеклеточного матрикса и инвазии клеток. Он продуцируется эндотелием и локализован в стенке сосудов. ТАП представляет собой фосфолипопротеин, эндотелиальный активатор, высвобождаемый в кровоток под действием разных стимулов.

Основные функции сводятся к инициации активации внешнего механизма свертывания крови. Он обладает высоким сродством к циркулирующему в крови ф.VII. В присутствии ионов Са2+ ТАП образует комплекс с ф.VII, вызывая его конформационные изменения и превращая последний в сериновую протеиназу ф.VIIа. Возникающий комплекс (ф.VIIа-Т.ф.) превращает ф.Х в сериновую протеиназу ф.Ха. Комплекс ТАП-фактор VII способен активировать как фактор X, так и фактор IX, что, в конечном итоге, способствует образованию тромбина.

Тромбомодулин - протеогликан, содержащийся в сосудах и являющийся рецептором для тромбина. Эквимолярный комплекс тромбин-тромбомодулин не вызывает превращения фибриногена в фибрин, ускоряет инактивацию тромбина антитромбином III и активирует протеин C, один из физиологических антикоагулянтов крови (ингибиторов свертывания крови). В комплексе с тромбином тромбомодулин функционирует в качестве кофактора. Связанный с тромбомодулином тромбин в результате изменения конформации активного центра приобретает повышенную чувствительность в отношении инактивации его антитромбином III и полностью теряет способность взаимодействовать с фибриногеном и активировать тромбоциты.

Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению, адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным антикоагулянтам. Важнейшие из них - это антитромбин III, протеин С, протеин S и ингибитор внешнего механизма свертывания.

Антитромбин III (АТ III) - нейтрализует активность тромбина и других активированных факторов свертывания крови (фактора XIIa, фактора XIa, фактора Xa и фактора IXa). В отсутствие гепарина комплексирование АТ III с тромбином протекает медленно. При связывании остатков лизина АТ III с гепарином в ее молекуле происходят конформационные сдвиги, способствующие быстрому взаимодействию реактивного места АТ III с активным центром тромбина. Это свойство гепарина лежит в основе его антикоагулянтного действия. АТ III образует комплексы с активированными факторами свертывания крови, блокируя их действие. Эта реакция в сосудистой стенке и на эндотелиальных клетках ускоряется гепариноподобными молекулами.

Протеин С - синтезируемый в печени витамин-К-зависимый белок, который связывается с тромбомодулином и превращается тромбином в активную протеазу. Взаимодействуя с протеином S, активированный протеин С разрушает фактор Va и фактор VIIIa, прекращая образование фибрина. Активированный протеин С может также стимулировать фибринолиз. Уровень протеина С не столь жестко связан с наклонностью к тромбозам, как уровень АТ III. Кроме того, протеин С стимулирует выделение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кофактором протеина С служит протеин S.

Протеин S - фактор протромбинового комплекса, кофактор протеина С. Снижение уровня АТ III, протеина С и протеина S или их структурные аномалии ведут к повышению свертываемости крови. Протеин S - витамин К - зависимый одноцепочечный плазменный протеин, является кофактором активированного протеина С, вместе с которым регулирует скорость свертывания крови. Протеин S синтезируется в гепатоцитах, эндотелиальных клетках мегакариоцитах, клетках Лейдинга, а также в клетках мозга. Протеин S функционирует как неэнзиматический кофактор активированного белка C, сериновая протеаза, участвующая в протеолитической деградации факторов Va и VIIIa.

Все факторы, влияющие на рост сосудов и гладкомышечных клеток, делятся на стимуляторы и ингибиторы. Основные стимуляторы представлены ниже.

Ключевой активной формой кислорода является супероксид анион-радикал (Ō2), образующийся при присоединении одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии. Ō2 представляет опасность тем, что способен повреждать белки, содержащие железо-серные кластеры, такие как аконитаза, сукцинатдегидрогеназа и НАДН-убихинон оксидоредуктаза. При кислых значениях рН Ō2 может протонироваться с образованием более реакционноспособного пероксидного радикала. Присоединение двух электронов к молекуле кислорода или одного электрона к Ō2 приводит к образованию Н2О2, которая является окислителем умеренной силы.

Опасность любых реакционно-активных соединений в значительной степени зависит от их стабильности. Экзогенно возникшие Ō2 могут проникать в клетку и (наряду с эндогенными) участвовать в реакциях, приводящих к различным повреждениям: перекисном окислении ненасыщенных жирных кислот, окислении SH-групп белков, повреждении ДНК и др.

Фактор роста эндотелиальных клеток (beta-Endothelial Cell Growth Factor) - обладает свойствами ростового фактора эндотелиальных клеток. 50 % аминокислотной последовательности молекулы ECGF соответствует структуре фактора роста фибробластов (FGF). Оба эти пептида также обнаруживают сходную аффинность к гепарину и ангиогенную активность in vivo. Основной фактор роста фибробластов (bFGF) считается одним из важных индукторов опухолевого ангиогенеза.

Главные ингибиторы роста сосудов и гладкомышечных клеток представлены следующими веществами.

Эндотелиальный натрийуретический пептид С - вырабатывается, главным образом, в эндотелии, но обнаруживается также в миокарде предсердий, желудочков и в почках. Вазоактивным действием обладает CNP, выделяющийся из эндотелиальных клеток и паракринно воздействующий на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая и вазодилятацию. Синтез CNP усиливается в условиях дефицита NO, что имеет компенсаторное значение при развитии артериальной гипертензии и атеросклерозе.

Макроглобулин α2 - это гликопротеин, который относится к α2-глобулинам и представляет собой одну полипептидную цепь с молекулярной массой 725000 кДа. Нейтрализует плазмин, оставшийся неинактивированным после взаимодействия с α2-антиплазмином. Угнетает активность тромбина.

Кофактор II гепарина - гликопротеин, одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 65000 кДа. Его концентрация в крови равна 90 мкг/мл. Инактивирует тромбин, образуя с ним комплекс. Реакция значительно ускоряется в присутствии дерматансульфата.

Сосудистый эндотелий также вырабатывает факторы, влияющие на развитие и течение воспаления.

Они делятся на провоспалительные и противовоспалительные. Ниже представлены провоспалительные факторы.

Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α, кахектин) - это пироген, во многом дублирует действие ИЛ-1, но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНО-α резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами Н2О2 и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО-α активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии.

Цитотоксическое действие ФНО-α на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий.

Индикатором эндотелиальной дисфункции может служить С-реактивный белок (С-РБ). Накоплено достаточно сведений о взаимосвязи С-РБ с развитием поражений сосудистой стенки и его непосредственном участии в этом процессе. Ввиду этого уровень С-РБ рассматривается сегодня в качестве надежного предиктора осложнений сосудистых заболеваний мозга (инсульт), сердца (инфаркт), периферических сосудистых нарушений. С-РБ опосредует инициальные стадии повреждения сосудистой стенки: активацию эндотелиальных молекул адгезии (ICAM-l, VCAM-l), секрецию хемотаксических и провоспалительных факторов (МСР-1 - хемотаксический для макрофагов белок, ИЛ-6), способствуя привлечению и адгезии иммунных клеток к эндотелию. Об участии С-РБ в повреждении сосудистой стенки свидетельствуют, кроме того, и данные о депозитах С-РБ, обнаруженных в стенках пораженных сосудов при инфаркте миокарда, атеросклерозе, васкулитах.

Основной противовоспалительный фактор - оксид азота (его функции представлены выше).

Таким образом, сосудистый эндотелий, находясь на границе между кровью и другими тканями организма, полностью выполняет свои основные функции за счет биологически активных веществ: регуляция параметров гемодинамики, тромборезистентность и участие в процессах гемостаза, участие в воспалении и ангиогенезе.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывает влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т. п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме .

Рецензенты :

Бердичевская Е.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой физиологии ФГОУ ВПО «Кубанский государственный университет физической культуры, спорта и туризма» г. Краснодар;

Быков И.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фундаментальной и клинической биохимии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России, г. Краснодар.

Работа поступила в редакцию 03.10.2011.

Библиографическая ссылка

Эндотелий (внутренний слой, покрывающий стенки сосудов) чрезвычайно важен для регулирования гладкой мускулатуры, которая в свою очередь регулирует тонус сосудов - из чего и складывается механизм саморегулирования давления. В отрыве от функций эндотелия гладкая мускулатура не в состоянии регулировать тонус сосудов, поскольку на режим напряженности или релаксации влияет оксид азота (NO), выделяемый эндотелием. Этот внутрисосудистый слой имеет в своем составе эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Данный протеин синтезирует оксид азота. Сама по себе гладкая мускулатура не располагает протеином eNOS, следовательно, не может производить NO, столь необходимый для расширения сосудов и понижения давления при его опасных скачках.

Отсюда можно сделать два вывода:

• При недостатке оксида азота саморегулирование давления нарушено;
• При нарушениях функций эндотелия (так называемая эндотелиальная дисфункция) снижается выработка оксида азота, что ведет к нарушениям саморегулирования давления.

Эндотелиальная дисфункция - «ключевое» заболевание, являющееся причиной самых разных сердечно-сосудистых расстройств: гипертонии, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и т.д.

Диагностика эндотелиальной дисфункции сосудов

Своевременное выявление данного недуга позволяет предотвратить и «последующие» болезни, вплоть до инфаркта. Очень важно вычислить сосудистый участок, на котором эндотелий дисфункционален. Состояние эндотелия на данном участке (например, в коронарных сосудах или в артерии) может быть проверено ангиограммой или ультразвуковыми исследованиями. В обоих случаях пациенту назначают прием сосудорасширяющих препаратов (как правило, ацетилхолин).

Еще один метод диагностики: измерение «времени передачи пульса» (Pulswellenlaufzeit, также pulsetransittime, или PTT) - важного кардиоваскулярного показателя, отражающего, в частности, степень эластичности сосудов. Если выявляется недостаточная эластичность, это может указывать среди прочего и на эндотелиальную дисфункцию. Обычно время передачи пульса устанавливается на участке от сердца до указательного пальца. Начало пульса (сокращение сердечной мышцы) регистрируется на электрокардиограмме. При этом учитываются ЭКГ-максимумы, так называемые R-зубцы. А момент «добегания волны пульса» до указательного пальца фиксируется пульсоксиметром, который, вообще говоря, применяется для определения насыщения крови кислородом («прищепка», прицепленная к указательному пальцу пациента, являющаяся спектрофотометрическим датчиком).

Враги эндотелия

Говоря о вредных влияниях на состояние эндотелия, следует подчеркнуть: любые факторы риска, рассматриваемые в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в той же мере негативны и по отношению к внутренней оболочке сосудов.

Итак, основные враги эндотелия:

• курение;
• лишний вес;
• гиперлипидемия (аномально высокий уровень липидов и липопротеинов в крови);
• солидный возраст.

Общим для всех этих факторов риска является то обстоятельство, что они вызывают оксидативный стресс. Химические продукты оксидативного стресса - пероксиды и свободные радикалы кислорода. Они отравляют клетки и нарушают строение эндотелия. Это становится причиной недостаточного синтеза оксида азота. К тому же свободные радикалы кислорода легко реагируют с NO, который тоже является свободным радикалом, из-за чего пропадают биологические свойства оксида азота. Связанный кислородом NO уже не в состоянии оказывать расслабляющее действие на гладкую мускулатуру и на сосуды. При повышении давления сосуды утрачивают способность «саморасширяться» - это ведет к опасным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Семь квадратных метров эндотелия

Плоские клетки эндотелия, выстроенные в один слой, образуют внутренний покров всех кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.

Но это не просто покров-защита. Клетки эндотелия состоят в теснейшем взаимодействии с клетками крови и ее компонентами, выполняя самые разные функции. Общая площадь эндотелия взрослого человека составляет примерно семь квадратных метров. Это самый большой внутренний орган.

По старым представлениям, эндотелий служил естественным барьером между организмом и токсинами, инфекцией и прочими вредоносными образованиями, проникающими в кровь.

Эта теория справедлива и поныне, однако функции эндотелия значительно шире. Он участвует в метаболизме, способствуя усвоению тканями питательных веществ, гормонов, кислорода.

Выделяя оксид азота (NO), эндотелий участвует в регулировании давления внутри сосудов.

Под воздействием чужеродных микробиологических объектов он возводит на своей поверхности «баррикады» из особого вида лейкоцитов (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, Т-лейкоцитов), которые концентрируют на «опасном направлении» средства иммунной защиты - причем подавляют антигены не только внутри кровеносных сосудов, но и за их пределами, выделяясь через эндотелий и наружные сосудистые стенки к местам инфекционного поражения тканей (этот процесс называется трансмиграция лейкоцитов, или диапедес).

Пролиферация (распространение) клеток эндотелия ведет к образованию новых кровеносных сосудов.

Наконец, эндотелий регулирует свертываемость крови: в зависимости от колебаний баланса в составе крови подавляет или, наоборот, активирует процессы, заставляющие кровь загустеть или сделаться жиже.

Основные анти- и прокоагуляционные функции эндотелия осуществляются через синтез и выделение различных гормонов и прочих медиаторов.

Антикоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Антикоагулянты - это вещества, понижающие свертываемость крови. Выделяемые эндотелием, они, так сказать, действуют в трех направлениях:

Первое: подавление тромбоцитов. Тромбоциты - особые клеточные фрагменты, лишенные ядер. Они постоянно присутствуют в крови и реагируют на повреждение сосудов, из-за которых возникают кровотечения. В этом случае они формируют клеточный агрегат (первичную пробку), который закрывает место повреждения сосуда. Однако поверхность тромбоцитов может быть использована для ускорения неконтролируемой реакции плазменного свертывания, без повреждения сосудов. Таким образом, тромбоциты, способствуя остановке кровотечений, могут способствовать и развитию тромбоза.

Выделяемые эндотелием вещества, которые подавляют активность тромбоцитов:

• простациклин (простагландин I2);
• оксид азота;
• эктонуклеатидаза.

Второе: понижение свертываемости. Этому способствуют следующие продукты эндотелия:

• протеин С;
• гепарансульфат, запускающий процесс синтеза антитромбина в крови;
• ингибитор фактора свертываемости крови (замедляет действие белково-фосфолипидного комплекса, который называется фактор свертывания крови III).

Третье: поддержка фибринолиза. Процесс разложения тромбов в крови называется фибринолизом. Этот процесс предотвращает закупорку сосудов фибрином, неглобулярным белком, принимающим в плазме форму волокон, которые образуют «скелет» формирующегося тромба. Таким образом фибринолиз - это лишение тромбов их «скелета», в результате чего прекращается и сам процесс образования тромбов. Вещества, способствующие фибринолизу:

• тканевые активаторы плазминогена (t-PA, u-PA);
• аннексины.

Прокоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Прокоагулянты - это вещества, вырабатываемые эндотелием, наоборот, повышающие свертываемость крови. Одни из них активируют тромбоциты. Это:

• «фактор фон Виллебранда»;
• тромбокиназа;
• фактор свертывания крови VIIa.

Другие продукты эндотелия сосудов (например, плазминоген-активатор-ингибитор PAI-1) замедляют фибринолиз.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.

Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД .

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).

Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.

Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.

С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.

Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) .

Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений . Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным ангиографии .

Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.

Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) . При этом, механизм их окончательной реализации неясен.

Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия , АГ , сахарный диабет , курение , гипергомоцистеинемия сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ .

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов . В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов , и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов . Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS , в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS , ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов ) или их комбинацией.

При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов , показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.

Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.

Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Так, доказано, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию , тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов , поддерживает нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов , ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии . NO способен тормозить пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда , а также синтез ими коллагена . Назначение ингибиторов NOS после сосудистой баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к гиперплазии интимы , и напротив, применение L-apгинина или доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии .

NO обладает антитромботическими свойствами, ингибируя адгeзию тромбоцитов , их активацию и агрегацию , активируя тканевой активатор плазминогена . Появляются убедительные основания полагать, что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв бляшки .

И безусловно, NO является мощным вазодилататором, модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через повышение уровня цГМФ , поддерживая базальный тонус сосудов и осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига крови , ацетилхолин , серотонин .

Нарушенная NO - зависимая вазодилатация и парадоксальная вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического стресса, или холодовой нагрузки . А учитывая, что перфузия миокарда регулируется резистивными коронарными артериями , тонус которых зависит от вазодилататорной способности коронарного эндотелия , даже при отсутствии атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен привести к миокардиальной ишемии .

Оценка функции эндотелия

Снижение синтеза NO является главным в развитии ДЭ. Поэтому, казалось бы, нет ничего более простого, чем измерение NO в качестве маркера функции эндотелия. Однако, нестабильность и короткий период жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Изучение же стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию.

Кроме того, изучение одних метаболитов оксида азота вряд ли позволит получить ценную информацию о состоянии нитрат-продуцирующих систем. Поэтому, при невозможности одновременного изучения активности NO-синтетаз, наряду с тщательно контролируемым процессом подготовки пациента, наиболее реальным способом оценки состояния эндотелия in vivo является исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик - пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого разрешения.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта .

Терапевтические стратегии

Оценка ДЭ как нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие снижения синтеза NO, в свою очередь, требует пересмотра терапевтических стратегий воздействия на эндотелий с целью профилактики или уменьшения повреждений сосудистой стенки.

Уже показано, что улучшение функции эндотелия предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений . Влияние на вредные привычки - отказ от курения - приводит к улучшению функции эндотелия . Жирная еда способствует ухудшению функции эндотелия у практически здоровых лиц . Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии . Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной недостаточности .

Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ , а нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией приводила к нормализации функции эндотелия , что значительно уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых инцидентов .

При этом, такое "специфическое" воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, у больных с ИБС или гиперхолестеринемией, как например, заместительная терапия L-аргинином - субстрата NOS - синтетазы, - также приводит к коррекции ДЭ . Аналогичные данные получены и при применении важнейшего кофактора NO-синтетазы - тетрагидробиоптерина - у больных с гиперхолестеринемией .

С целью снижения деградации NO применение витамина С в качестве антиоксиданта также улучшало функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией , сахарным диабетом , курением , артериальной гипертонией , ИБС . Эти данные свидетельствуют о реальной возможности воздействовать на систему синтеза NO вне зависимости от причин, вызвавших его дефицит.

В настоящее время практически все группы лекарственных препаратов подвергаются проверке на предмет их активности в отношении системы синтеза NO. Косвенное влияние на ДЭ при ИБС , уже показано для ингибиторов АПФ, улучшающих функцию эндотелия опосредованно через косвенное увеличение синтеза и снижения деградации NO .

Позитивные результаты воздействия на эндотелий были получены также при клинических испытаниях антагонистов кальция , однако, механизм этого воздействия неясен.

Новым направлением развития фармацевтики, по-видимому, следует считать создание особого класса эффективных лекарственных препаратов, напрямую регулирующих синтез эндотелиальиого NO и тем самым, напрямую улучшающих функцию эндотелия.

В заключение, хотелось бы внопь подчеркнуть, что нарушения сосудистого тонуса и сердечно-сосудистое ремоделирование приводят к поражению органов - мишеней и осложнениям АГ. Становится очевидным, что биологически активные субстанции, регулирующие сосудистый тонус, одновременно модулируют и ряд важнейших клеточных процессов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, рост мезангинальных структур, состояние экстрацеллюлярного матрикса , определяя тем самым скорость прогрессирования АГ и ее осложнений. Дисфункция эндотелия, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всегo, с дефицитом синтеза NO - важнейшего фактора-регулятора сосудистого тонуса, но еще более важного фактора, от которого зависят структурные изменения сосудистой стенки .

Поэтому коррекция ДЭ при АГ и атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также жестким критерием оценки их эффективности.

Литература

1. Ю.В. Постнов. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N 12, С. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatoryrole of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P, Tsao P.S. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas А.С. Plaque fissuring - the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Europ. Heart J. 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderatecoronary disease? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard ЕЕ, Batting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans НА, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipid-lowering medication. Lancet, 1995; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Impaired endothelium - dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolaemia. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive patients. Circ. Research 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Long-term cigarette smoking impairs endotheliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholes-terolemia. Role of oxidized LDL. Circulation. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T, Gerhard M. et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn - dependent vasodilation function in humans. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infects of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer В., Werner ER. In search of a function for tetrahydrobioptcrin in the biosynthesis of nitric oxide. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer К, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson ТЕ, Harnson DG. Hypercholesterolemia increases eiidothelial superoxide anion production. J. Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: Implications for impaired vasomotion. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodelling. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmaciilogical and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circul. Research. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular discase. Circulation. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Nitric oxide: Nature"s naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler В, Schray Utz B, Basse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995; 76: 980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibition of low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J. Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11: 2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JС et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. New insights inio the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMO-depcndent protein phosphorviation Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atlierosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptainine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endotheliuin-dependent vasodilatioii in iscnemic manifestations ot coronary artery disease. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Evidence of impaired endothclium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograins. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant. Circulation 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery discase. Circulation 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood-glucose control in patients with IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Scandinavian Simvastatin Sunnval Study Investigators. Randomiseci trial cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial disfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholcsterolcrnic humans. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Restoration of endothclium-dependent vasodilation after reperliision injury by tetrahydrobiopterin. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholes-terolemia. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers. Circulation, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin С improves endothelial ctysfubction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunction in patients with coronary artery disease, the TREND study. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1985: 5: 250-255.
91. Berk ВС, Alexander RW. Biology of the vascular wall in hypertension. In: Renner RM, ed. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein syntliesis through induction ot transforming growth factor В in rat glomerular mesangial cells. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertropliy ? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Overview of hemoilynamic factors associated with left ventricular hypertrophy. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vasodilated human forearm vasculature, evidence for an L-arginine/NO-dependent mccahanism. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blockers of the third generation inhibit endothelium-I liberation mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, Nov: 36 (5 Suppl.): S401-403.