Дикаин – это препарат со свойствами местного анестетика. Применяется преимущественно в офтальмологии.

Форма выпуска и состав

Активное вещество препарата – тетракаин.

Лекарственные формы Дикаина:

• Порошок;
• Глазные пленки;
• Растворы с концентрацией активного вещества от 0,25 до 3%.

Показания к применению

Дикаинпредставляет собой местнообезболивающее средство, предназначенное для терминальной анестезии. Анестезирующий эффект развивается через 30-90 секунд после нанесения Дикаина на поверхность слизистой и сохраняется еще в течение последующих 15-20 минут.

Согласно инструкции к Дикаину, применение средства показано:

• При некоторых ЛОР заболеваниях, когда пациенту требуется хирургическое вмешательство в связи с необходимостью удаления полипов, прокола гайморовой полости, проведения операции на среднем ухе, конхотомии;
• При проведении кратковременных операций на переднем отрезке глазного яблока, а также манипуляций, связанных с удалением из глаза инородного тела и т.п.;
• Для обезболивания гортани при проведении интубации (в общей анестезиологии), а также процедуры бронхографии, эзофаго- и бронхоскопии;
• Для перидурального (эпидурального) обезболивания;
• Для обезболивания мочевых путей перед проведением катетеризации.

Противопоказания

В инструкции к Дикаину указано, что препарат противопоказан лицам с индивидуальной непереносимостью к его компонентам, а также детям до 10 лет.

В офтальмологии Дикаин не назначают применять при кератитах.

Не следует применять препарат людям, проходящим курс лечения сульфаниламидами.

Недопустимо использовать Дикаин в составе назальных капель.

С осторожностью лекарственное средство применяют при:

• AV блокаде;
• Нарушении сердечного ритма;
• Уменьшении уровня холинэстеразы в плазме крови;
• Шоке.

Способ применения и дозировка

Препарат используется преимущественно для терминальной, редко – для эпидуральной анестезии. Вещество очень токсично, поэтому раствор практически непригоден для проводниковой и инфильтрационной анестезии. Высшая доза при местном применении – 0,1 грамма.

В соответствии с инструкцией, в офтальмологической практике Дикаин применяют по 2-3 капли. Сильное обезболивающее действие развивается через 1-2 минуты.

Для достижения необходимого анестезирующего эффекта при проведении операции на глазах, как правило, достаточно 0,5% раствора. Для пролонгации действия и усиления эффективности препарата к Дикаину добавляют 0,1% раствор эпинефрина (из расчета 3-5 капель на 10 мл тетракаина).

Для обезболивания при измерении внутриглазного давления обычно ограничиваются 0,1% раствором.

В отоларингологии в большинстве случаев достаточно раствора 0,25-0,5%. Взрослым пациентам на усмотрение врача может быть назначено до 3 мл 1% раствора. 2 и 3% растворы применяют лишь при абсолютной необходимости. Пульверизацию или смазывание гортани и глотки производят постепенно, выдерживая интервалы и отслеживая состояние пациента. Для уменьшения общей реакции на препарат за 30-60 минут до обезболивания пациенту дают 0,1 грамма барбамила.

При отсутствии противопоказаний к использованию сосудосуживающих средств к Дикаину добавляют эпинефрина гидрохлорид (по 1 капле 0,1% раствора на каждые 1-2 мл тетракаина). Раствором пропитывают тампон и обрабатывают поверхность слизистой. Не следует оставлять тампон в носовой полости в течение длительного времени.

Применение Дикаина для эпидуральной анестезии требует соблюдения мер осторожности. Приготовление 0,25-0,3% раствора осуществляют в асептических условиях, смешивая Дикаин со стерильной водой для инъекций и изотоническим раствором хлорида натрия, стабилизированным раствором соляной кислоты. Перед применением лекарственное средство в течение получаса стерилизуют кипячением, после чего к нему добавляют 0,1% раствор эпинефрина гидрохлорида из расчета 1 кап. на 5 мл раствора для анестезии. Средство вводят поэтапно – по 15-20 мл. Интервал между введениями – 5 минут.

Для анестезии мочевых путей используется до 10 мл 0,1% раствора Дикаина.

Побочные действия

При местном применении Дикаина возможны слабо выраженные аллергические реакции, чувство жжения, припухлость после инстилляции.

Дикаин очень токсичен (в 10 раз более токсичен, чем новокаин, и в 2-5 раз токсичнее кокаина). Интоксикация препаратом проявляется беспокойством, возбуждением, судорогами, сердечно-сосудистой недостаточностью, расстройствами дыхания, тошнотой, рвотой, гипотензией. При передозировке следует промыть слизистую на участке аппликации (для этого используют изотонический раствор NaCl) и ввести п/к препарат кофеина и/или другое аналептическое средство.

Особые указания

Если это возможно, вместо Дикаина следует использовать новокаин, поскольку он менее токсичен.

Важно помнить о том, что растворы, в состав которых входит более 2% тетракаина, могут привести к повреждению эпителия роговой оболочки и значительному расширению сосудов конъюнктивы.

Дикаин может ослаблять эффект сульфаниламидных лекарственных средств.

Поскольку средство очень быстро всасывается слизистыми оболочками респираторного тракта, необходимо проявлять крайнюю осторожность при его применении в ЛОР-практике и тщательно отслеживать состояние пациента.4.92 Рейтинг: 4,9 - 24 голоса

Dicainum (ЛН) Tetracaine hydrochloride (МНН)

2- Диметиламиноэтилового эфира 4-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид

β-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид

Получение Синтез

получение п-бутиламинобензойной кислоты (нет в лекции ):

получение хлорангидрида п-бутиламинобензойной кислоты:

конденсация с диметиламиноэтанолом:

Другой вариант синтеза – из анестезина:

переэтерификация анестезина:

конденсация с масляным альдегидом (бутаналем):основание

восстановление:

Описание: белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте, трудно растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.

Подлинность

1. ФС УФ-спектр

2. ФС ИК-спектр

3. ФС и ГФ Х Т°пл

В структуре дикаина имеется вторичная ароматическая аминогруппа, сложно-эфирная группа и третичная алифатическая аминогруппа.

1. Реакции на вторичную ароматическую аминогруппу :

реакция образования азокрасителя отрицательная. Дикаин содержит вторичную ароматическую аминогруппу:

ГФ Х реакция Витали-Морена дикаин способен вступать в реакция электрофильного замещения , в частности нитроваться

методика : порошок дикаина смачивают конц. азотной кислотой и выпаривают на водяной бане досуха, при этом образуется нитропроизводное дикаина желтого цвета.

Затем охлажденный остаток обрабатывают спиртовым раствором гидроксида калия, образуется соль аци-формы , имеющая хиноидную структуру (калиевая соль орто-хиноидного соединения) и окрашенная в кроваво-красный цвет :

ГФ Х как соль азотистого основания при взаимодействии с роданидом аммония образует соль – роданид дикаина – белый кристаллический осадок с определенной Т°пл (130-132 о С)

дикаин ∙ НС1 + NH 4 SCN → дикаин ∙ HSCN↓ + NH 4 CI

ГФ Х реакция на хлорид-ионы

для доказательства наличия сложноэфирной группы можно провести щелочной гидролиз дикаина :

При подкислении НС1 выделяется осадок п-бутиламинобензойной кислоты , который растворяется в избытке хлороводородной кислоты , а при последующем действии нитрита натрия выпадает осадок N-нитрозопроизводного этой кислоты:

Чистота

ГФ Х Общая степень очистки – прозрачность и цветность спиртового раствора, хлориды, кислотность, сульфатная зола, потеря в весе при высушивании.

допустимые : сульфаты, органические примеси в пределах эталона.

по ФС

посторонние примеси (п- аминобензойную кислоту) методом ТСХ на пластинах "Силуфрол 254", детектируют в УФ свете

микробиологическая чистота.

Количественное определение

ФС и ГФ Х – нитритометрия , но т.к. дикаин является вторичным ароматическим амином – продукт его взаимодействия с нитритом натрия в среде хлороводородной кислоты N -нитрозопроизводное . Индикатор внутренний – нейтральный красный или тропеолин 00.

Возможны все другие методы количественного определения, предложенные для других препаратов группы.

По связанной с азотистым основанием хлороводородной кислоте

А) Алкалиметрическое титрование

Дикаин ∙ НС1 + NaOH → Дикаин ↓ + NaCl + H 2 O

основание

добавляют хлороформ (или спирто-хлороформную смесь), который извлекает выделяющееся основание.

Индикатор – фенолфталеин, наблюдают за окраской водного слоя.

Б) Аргентометрическое титрование (вариант Фаянса).

Индикатор – бромфеноловый синий, после добавления индикатора

раствор подкисляют разведенной уксусной кислотой до желто-зеленого окрашивания раствора.

Титруют от желто-зеленого до фиолетового окрашивания:

Дикаин ∙ НС1 + AgNO 3 → AgCl↓ + Дикаин ∙ HNO 3

Прямое броматометрическое титрование. Индикатор – метиловый красный, разрушаясь избыточной каплей титранта обесцвечивается в точке эквивалентности.

Условия хранения Список А. В хорошо укупоренной таре.

Применение

Дикаин – сильное местноанестизирующее средство, значительно превосходящее по активности новокаин и кокаин. Однако и токсичность его выше, поэтому применение требует особой осторожности. Применяют:

В глазной и оттолорингологической практике при удалении инородных тел и оперативном вмешательстве

Для анестезии гортани

Для эпидуральной анестезии

Применение ограничено высокой токсичностью. Дикаин не применяют детям до 10 лет и ослабленным больным.

В данной группе мы изучаем новокаинамид. Отличие его в том, что это производное амида парааминобензойной кислоты, а не парааминобензойной кислоты. Как следствие такого отличия в структуре – отличие в фармакологическом действии. Новокаинамид – антиаритмическое средство.

Определение подлинности и количественного определения дикаина гидрохлорида (тетракаина гидрохлорида)

Уравнения реакций подлинности

• А) Общие реакции сложных эфиров n-аминобензойной кислоты, имеющих замещенную первичную ароматическую аминогруппу
• - Вторичные амины под действием натрия нитрита образуют нитрозосоединения:

Азокраситель также можно получить, если к соли диазония прибавить слабокислый раствор какого-либо ароматического амина.

Эти реакции положены в основу нитритометрического метода анализа ароматических аминов.

Реакции конденсации. Ароматические амины вступают в реакции конденсации с 2, 4-динитрохлорбензолом, альдегидами и другими веществами. В результате взаимодействия аминов с альдегидами образуются основания Шиффа - окрашенные в желтый или оранжево-желтый цвет соединения.

Где R - С 4 Н 9

• - Реакции галогенирования. Замещение происходит в орто- и пара- положения относительно аминогруппы. В результате реакции бромирования образуются белые или желтые осадки, и происходит обесцвечивание бромной воды.
• - Реакции окисления. Под действием различных окислителей ароматические амины образуют индофеноловые красители
• - Реакция на ароматическую нитрогруппу.

При действии щелочи на соединение, содержащее нитрогруппу, происходит усиление окраски до желтого, желто-оранжевого или красного цветов в результате образование аци-соли.

• - Тетракаина гидрохлорид из растворов осаждается иодидом калия в виде йодоводородной соли
• - Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианаттетракаина температура плавления которого 130-132оС
• - Тетракаина гидрохлорид при взаимодействии с иодатом калия в фосфорнокислой среде при нагревании образует фиолетового цвета продукт окисления с максимумом светопоглощения при 552 нм. Реакция специфична для качественного и количественного определения.
• Б) Частные реакции на тетракаина гидрохлорид:

Тетракаина гидрохлорид после нагревания с концентрированной азотной кислотой и прибавлении к остатку раствора гидроксида калия приобретает кроваво-красноеокрашвание. Реацияоснована на его нитровании и последующем образовании калиевой солиорто-хиноидного соединения.

добавляют 30% NaOH и количественно отгоняют выделившийся аммиак в приемник.

1) УФ - спектральный анализ: используется 0,002 %- ный раствор осалмида в 0,1 М NaOH. λ max =310 нм и 335 нм

Хранение – по списку Б, в сухом месте, хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

Применение - желчегонное средство в таблетках по 0,25 – 0,5 г, 3 раза в день.

Производные n-аминобензойной кислоты.

ПАБК (Витамин Н 1) - составная часть молекулы фолиевой кислоты.

Эфиры ПАБК – местные анестетики, вещества, подавляющие чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Сложные эфиры ПАБК успешно заменили алкалоид кокаин, благодаря имитации его фармакофорной (анестезиофорной) группы.

В 1879 г. русский ученый В.К.Антрен обнаружил анестезирующие свойства у алкалоида кокаина.

Кокаин выделен из растения Erythroxylon Coca. Активное начало – метиловый эфир бензоилэкгонина. Токсичен, вызывает наркоманию, трудно доступен.

Важное значение имеет:

Группировка основного атома азота,

Сложноэфирная группировка с ароматическим кольцом.

Наибольшую активность проявляют производные ПАБК общей формулой:

R 1 , R 2 – алкильные заместители; X = O, S, NH.

Анестезирующий эффект зависит от:

Характера ароматической кислоты;

N (длины углеводородной цепи);

От молекулярной массы алкильных радикалов R 1 и R 2 .

Снижение физиологической активности происходит вследствие:

Гидрирования ароматического цикла;

Введения в ароматическое кольцо электроноакцепторной группы (NO 2);

Введения в алкильную часть радикала изостроения.

Препараты:

А: Сложные эфиры ПАБК

І. Бензокаин , Aethylis Aminobenzoas*

Анестезин , Anaesthesinum

Этиловый эфир ПАБК (пара-аминобензойной кислоты).

Белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Т.пл. = 89-91,5°С. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, эфире. Слабое основание, соли его непрочны, быстро гидролизуются.

II. Новокаин , Novocainum,

Прокаина гидрохлорид, Procaini Hydrochloridum*

β-диэтиламиноэтилового эфира ПАБК (п- аминобензойной кислоты) гидрохлорид

Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 154 - 156˚С

Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.

III. Тетракаина гидрохлорид, Tetracaini Hydrochloridum*

Dicainum Дикаин.

β-диэтиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид

Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 147-150˚С. Легко растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире.

Б. Производные амида ПАБК

IV. Прокаинамида гидрохлорид

Procainamidi Hydrochloridum*

Новокаинамид Novocainamidum

β-диэтиламиноэтиламида ПАБК гидрохлорид

Белый кристаллический (иногда с кремовым оттенком) порошок без запаха, Т.пл. = 165-169˚С. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.

V. Метоклопамида гидрохлорид , Metochlopamide*

4-амино-5-хлор–N–{2-(диэтиламино)этил}–2-метоксибензамида гидрохлорид

Белый порошок, легко растворимый в воде, спирте.

В. Диэтиламиноацетанилиды.

VI. Тримекаина гидрохлорид

Trimecainum, Trimecaini Hydrochloridum*

α-Диэтиламино–2,4,6–триметилацетанилида гидрохлорид.

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, очень легко растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире.

Т.пл.= 139-142˚С.

VII. Лидокаина гидрохлорид Lidocaini hydrochloridum

Ксикаин, Xycainum

α-Диэтиламино–2,6–триметилацетанилида гидрохлорид.

Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, хлороформе, не растворим в эфире, горький на вкус.

Т.пл. = 128-129˚С.

Г. Близкие по структуре местные анестетики

VIII. Бупивакаин , Bupivacainum

Бупивакаина гидрохлорид. Bupivacaini Hydrochloridum*

1-бутил-N–(2,6–диметилфенил)–2-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид, моногидрат.

Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде.

IX. Ультракаин . Ultracainum.

Артикаина гидрохлорид. Articaini Hydrochloridum.

Белый порошок, легко растворимый в воде.

Синтез эфиров ПАБК

Исходное вещество – нитробензойная кислота, которую получают окислением n-нитротолуола:

1) анестезин (бензокаин), 1890 г.

этиловый эфир ПАБК (анестезин)

2) прокаина гидрохлорид (новокаин), 1905 г.

→ новокаин

3) дикаин (тетракаина гидрохлорид)

→ дикаин

Синтез амидов ПАБК

Образуется азокраситель вишнево-красного цвета, для анестезина – оранжевый.

1.2. реакция конденсации с альдегидами

(n- диметиламинобензальдегид, фурфурол, ванилин)

1.3. реакция конденсации с 2,4–динитрохлорбензолом с образованием хиноидных цвиттер –ионов.

1.4. Цветные реакции окисления (Cl 2 , KMnO 4 в присутствии H 2 SO 4) до хинониминов.

2. Реакция галогенирования (бромирования) для анестезина (ГФ Х):

3. Реакции по сложноэфирной и амидной группе (анестезин, новокаин, новокаинамид, дикаин, метоклопрамид гидрохлорид, тримекаин, лидокаин, бупивакаин, ультракаин).

3.1. доказывают по продуктам гидролиза (частные реакции)

А) щелочной гидролиз (анестезин)

Йодоформная проба

С 2 H 5 OH + 4 I 2 + 6NaOH = CHI 3 ↓ + HCOONa + 5NaI +5 H 2 O

Б) кислотный гидролиз

Подлинность устанавливают по реакциям на первичный амин (диазотирование и образование азокрасителей).

В) после гидролиза выделяют свободное основание, у которого определяют температуру плавления. В фильтрате после подкисления азотной кислотой определяют ионы хлора с нитратом серебра.

3.2. гидроксамовая реакция

4. Реакции третичного атома азота или четвертичного аммониевого основания

4.1 за счет реакции вытеснения основания из его соли

4.2 кислотно-основное взаимодействие с образованием комплексных соединений ионного типа (бупивакаин, метоклопрамид, дикаин, новокаинамид)

1. Реакции вторичной аминогруппы.

Специфическая реакция на дикаин - реакция Витали-Морена - нитрование с образованием ацисолей: дикаин смачивают азотной кислотой, выпаривают на водяной бане, после охлаждения к осадку добавляют спиртовой раствор KOH – получают ярко-красное окрашивание.

2. Реакция на ковалентно связанный хлор (метоклопрамид)

3. Реакция на ковалентно связанную серу (ультракаин)

4. ИК и УФ- характеристики, Т.пл.

5. Положительная реакция на ион хлора (гидрохлориды)

6. Цветные специфические реакции:

тримекаин –

а) с ацетатом меди – зеленое окрашивание

б) с H 2 O 2 +H 2 SO 4 конц. – кроваво-красное окрашивание

в) с реактивом Марки – красное окрашивание

г) микрокристаллоскопическая реакция фенолов с K 2 Cr 2 O 7 в присутствии концентрированной H 2 SO 4 приводит к образованию кристаллов в виде игл, группирующихся в виде снежинок.

лидокаин –

переводят в основание, растворяют в этаноле, испытывают на подлинность реакцией с хлоридом кобальта, в результате образуется синевато- зеленый осадок.

анестезин –

а) 5% хлорамин в кислой среде окисляет до оранжевого продукта, который извлекают эфиром.

б) в среде H 2 SO 4 и HNO 3 образуется желто-зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора NaOH.

в) с ледяной CH 3 COOH и PbO 2 наблюдают красное окрашивание

новокаин

а) реакция с H 2 O 2 и концентрированной H 2 SO 4 дает сиреневое окрашивание

б) в среде H 2 SO 4 и HNO 3 наблюдают оранжево-красное окрашивание

новокаинамид

а) реакция с K 4 Fe(CN) 6 + HCI дает светло- зеленый осадок. Действуя на выделенное основание препарата бензоилхлоридом, получают бензоилновокаинамид:

б) реакция с NH 4 NO 3 и H 2 SO 4 дает вишнево–красное окрашивание

дикаин

а) из раствора осаждается калия йодидом в виде йодоводородной соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианат дикаина. Т.пл. = 131 ˚С

б) с KI и H 3 PO 4 образует раствор фиолетового цвета, для продукта окисления λ max=552нм.

Чистота: контролируют рН, прозрачность, наличие или отсутствие общих примесей.

Количественное определение

1. Все производные ПАБК по ГФ определяют нитритометрическим методом

а) первичная аминогруппа:

б) вторичная аминогруппа (дикаин) определяется по реакции образования нитрозосодинений

Точку эквивалентности устанавливают с помощью внешнего индикатора (йод-крахмальная бумага) и с помощью внутреннего индикатора: нейтральный красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим, потенциометрически.

2. Для производных ПАБК гидрохлоридов определение проводят по галогенводородной кислоте.

2.1. методом нейтрализации – алкалиметрическое титрование

2.2. аргентометрический метод (вариант Фаянса, среда – CH 3 COOH, индикатор – бромфеноловый синий).

3. Йодхлорметрический метод (вариант обратного титрования) применяется для первичных аминов, титрант –ICl

ICl+KI → I 2 +KCl f экв =1/4

I 2 +2Na 2 S 2 O 3 → 2NaI+Na 2 S 4 O 6

4. Броматометрический метод (анестезин, новокаин) имеет ограниченное применение.

5. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Основное преимущество метода заключается в том, что он позволяет титровать с достаточной точностью слабые и очень слабые кислоты или основания.

5.1. Среда – безводная CH 3 COOH, индикатор кристаллический фиолетовый, иногда метилоранж.

Метод гидролиза в неводной среде основан на протонировании органического основания протогенным растворителем и на способности последнего принимать протон у титранта.

Особенность

Для солей органического основания, для связывания галогена, добавляют Hg(CH 3 COO) 2 , при этом галоген переводится в малоионизированное состояние и HCI не влияет на результаты титрования.

Связывание галоген-иона органического основания в присутствии Hg(CH 3 COO) 2:

2R + N(C 2 H 5) 2 HCl+2HClO 4 +Hg(CH 3 COO) 2 ®

®HgCl 2 +2RN(C 2 H 5) 2 HClO 4 +2CH 3 COOH

5.2. Титрование в среде уксусного ангидрида в отсутствии Hg(CH 3 COO) 2 , но в среде уксусного ангидрида связывание галоген-иона происходит по реакции:

Cl - + HClO 4 +(CH 3 CO) 2 O®

ClO - 4 + CH 3 COOH+CH 3 COCl

механизм

Cl - + ClO 4 - → ClO 4 - + Cl -

Метод унифицирован, определение проводят по физиологической части молекулы. Может быть использован для веществ нерастворимых в воде и очень слабых оснований.

6) спектрофотометрические методы

а) в УФ области

λ max 292 нм (анестезин) Sol- этанол

285 нм 0,001 М HCI

298 нм (новокаин) Sol- вода

290 нм Sol- 0,001 М HCI

280 нм (новокаинамид) Sol- вода

227нм и310 нм (дикаин) Sol- вода

б) для новокаина – ИК-спектр (МФ).

в) в видимой области по цветным реакциям. Используются реакции образования азокрасителя с n- бензохиноном, оснований Шиффа, гидроксамовая реакция.

г) экстракционный фотоколориметрический метод основан на получении окрашенного соединения, экстракции его в органическом растворителе, определении оптической плотности.

Используют кислотные красители: метилоранжевый, бромфеноловый синий.

Хранение: Список Б, дикаин – список А.