1. М-холиномиметики (возбуждают М-холинорецепторы): пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

2. М- и Н-холиномиметики (возбуждают как М-, так и Н-холинорецепторы): ацетилхолин, карбахолин. +АХЭ.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холи-норецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин. обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содер­жащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве ле­карственного средства не используется.

Механизм : неизбират.активируют все подтипы М-х/р. при возбуждении М 1 и М 3 х/р активируется фермент фосфолипаза С посредством G-белка, и как следствие в клетке накапливаются ДАГ и ИTФ, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного Ca 2+ .

При возбуждении М 2 х/р снижается активность аденилатциклазы через Gi-белок и как следствие падает содержание ц-АМФ, а следовательно, и концентрация внутриклеточного Ca 2

Эффекты: Глаз : сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.

ССС : брадикардия, вазодилатация, гипотония (возбуждение внеси-наптических М 3 х/р приводит к выделению NO – эндогенного релаксирующего фактора).

ДС : бронхоспазм, бронхоррея.

ЖКТ: гиперсаливация, повышение кислотности желудочного сока, усиление перистальтики, расслабление сфинктеров.

МПС : повышение тонуса мочевого пузыря и матки.

Кожа : увеличение потоотделения.

Применение: Глаукома. Атония кишечника и мочевого пузыря. Ксеростомия.

Осложнения: Спазм аккомодации, слезотечение.

Бронхоспазм, бронхоррея. Брадикардия, гипотония.

Гиперсаливация. Повышение кислотности желудочного сока.

Позывы на мочеиспускание. Повышенная потливость.

П/показания : Гиперчувствительность. Брадикардия.

Бронхиальная астма. Механическая кишечная непроходимость. Беременность

Н- холиномиметики. Токсическое действие никотина.

Н-холиномиметиков- это вещества, стимулирующие н-ХР. Никотин - алкалоид из листьев табака. Никотин стимулирует преимущественно ганглионарные н-ХР и слабее д-вует на н-ХР скелетных мышц. За счет стимуляции парасимпатических ганглиев никотин вызывает миоз, стимулирует моторику ЖКТ, секрецию слюнных и бронхиальных желез, суживает бронхи. Никотин суживает сосуды и повышает АД за счет стиляции симпатических ганглиев и увеличения выделения адреналина из надпочечников. Стимулируя н-ХР ЦНС, никотин увеличивает высвобождение медиаторов дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, эндорфина. Поэтому у курильщиков он повышает настроение, концентрацию внимания и снижает депрессию. Никотин лечебного значения не имеет, т.к. высоко токсичен. При курении вместе с продуктами горения табака он способствует развитию многих з-ний. Вместе с дымом при курении вдыхаются и другие ядовитые продукты: смолы, фенол, окись углерода, синильная кислота, радио активный полоний и др. Лобилин и цититон . Возбуждают Н-ХР каротидных клубочков которое сопров-ся рефлекторным возбуждением дыхат и сосудодвиг центров. Применяют как стимуляторы дыхания и кровообращения.

1. 26. Антихолинэстеразные средства.

Блокируют ацетилхолинэстеразу→препятствуют гидролизу АХ→более выраженный и продолжит. эффект.

Класс-ция:

Обратимого дей-я(физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид )

-«необратимого» действия(фосфакол ) – высвобождается оч. медленно.

М-холиномиметическое дей-е: тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц. В терапевтич. дозах обычно вызывают брадикардию, ↓работы сердца, ↓скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца, ↓р а. При > дозах м. б. тахикардия. Секреция желез с холинергической иннервацией. Никотиноподобные эф-ты в отношении нервно-мыш. передачи, вегет. ганглиев (в <дозах , в > - ↓). ЦНС: <дозы- стимулир. влияние, > дозы – угнет. Миоз(сужение зрачка – возбужд. М-ХР круговой м. радужки и ее сокращ.), ↓ внутриглазного р (рез-т миоза, улучшается отток), спазм аккомадации (стим. М-ХР ресничной м.→расслабление ресничного пояска→кривизна хрусталика→глаз устанавливается на ближнюю точку виденья).

Лечение глаукомы!!

Стим. влияние на моторику ЖКТ, тонус и сократит. способность моч. пузыря.

При миастении!!

При глаукоме: прозерин, физостигмин, фосфакол (р-р закапывают в конъюктив. мешок)

Для резорбтивного дей-я:прозерин, галантамин

Через гематоэнцеф. барьер проникают: галантамин, физиостигмин

Возможно отравление, связанное с накоплением АХ и прямым возбужд. Х-Р. Чаще отравление фосфорорганич. соед. (ФОС). При этом необходимо: удалить ФОС с места введения, если ФОС поступ. в кровь- ускорить выведение(диуретики + гемодиализ, гемосорбция и перитонеальный диализ). Применение М-ХБ (атропин и атропиноподобные в-ва), реактиваторов холинэстеразы(дипироксим, изонитрозин – парентерально, иногда несколько раз). +симптоматич. терапия. !!следить за дыханием!!туалет полости рта, удалять секрет из трахеи и бронхов.

27. М-холиноблокирующие средства.

Блокируют переферические М-ХР мемран эффекторных кл. + блокируют М-ХР в ЦНС(если проникают через барьер)

• Атропин

Выражены спазмолитические св-ва. Блокируя М-ХР устраняет стимул. влияние парасимпатики на многие гладкомыш. органы→ ↓ тонус мышц ЖКТ

Расширение зрачка←блок М-ХР круговой мышцы радужки. Отток ж-ти затрудняется→ внутригл. р. Угнетение М-ХР ресничной мышцы→расслабление→ натяжение ресничного пояска→кривизна хрусталика↓→паралич аккомадации→ глаз устанавливается на дальнюю точку виденья.

Тахикардия (уменьшение влияния X н.), одновременно устраняются или предупреждаются отриц. рефлексы на сердце, эффер. дугой кот явл. X н. Улучшается атриовентрикул. проводимость. На сосуды и р почти не влияет, но препятствует гипотензивному действию ХМ.

Подавляет секрецию желез. ↓секреция бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных, потовых, слезных желез.

Нек. анестезир. акт-ть(при местном применении).

Проникает в ЦНС→ эффективен при паркинсонизме.

При > дозах – стим. ЦНС и X н., при повышении дозировки- м. б. угнетение дых.

Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистых. Выводится почками. Длит дей-я – 6ч.

Примен.: при спазмах гладкомыш. органов, при лечении язвенной болезни, остром панкреатите, гиперсаливации, для премедикации (↓секреции желез, предупреждение отриц. рефлексов на сердце), при атрио-вентрикул. локе вагусного происхождения, иногда при стенокардии, в глазной практике – мидриатич. эф-т для диагностики и лечения

Побочн. эф: сухость полости рта, наруш. аккомадации, тахикардия, внутригл. р., обстипация, нарушение мочеотделения.

· Экстракты красавки(содержат атропин)

· Скополамин

сильнее влияет на глаз и секрецию желез. Дей-ет менее продолж-но.

В терапевтич. дозах вызывает сонливость, успокоение, сон.

Показания:теже + проф-ка морской и воздушной болезни(табл. «Аэрон»)

· Гоматропин

предпочтителен в глазной практике. дей-ет менее продолжит-но

· Платифиллин

По акт-ти уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокир. и прямое миотропное спазмолитич. действие. Угнетает сосудодвиг. центр.

Примен: спазмолитик, ↓патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов, иногда в офтальмологии(не наруш. аккомадацию).

· Метацин

плохо проник. через гемато-энцеф. барьер. От атропина отлич. более выражен. бронхолитич. эф-том. По акт. на глаз- на много слабее атропина

Прим: бронх. астма, язвенная болезнь, печеночные колики, премедикация в анестезиологии.

Акт-ть на глаз: атропин>скополамин>гоматропин>платифиллин.

Признаки интоксикации атропином : сухая кожа, повышение температуры, широкие зрачки, дальнозоркость, сухость во рту, тахикардия, затруднённое мочеиспускание, атония кишечника, галлюцинации, двигательное возбуждение, к-рое может перейти в судороги и кому.

Специфическим антидотом при отравлении атропином и его аналогами является физостигмин.

28. Н-холиноблокирующие средства.

Н-холинорецепторы находятся в ганглиях ВНС, в хромаффинной ткани надпочечников, каротидных клубочках, в скелетных мышцах. Н-холиноблокаторы делятся на 2 группы. Первая группа препаратов блокирует Н-х/р в ганглиях и именуется ганглиоблокаторами. Они применяются для прекращения проведения импульсов через вегетативные ганглии. Другая группа препаратов блокирует Н-х/р в скелетных мышцах и называется курареподобными средствами или миорелаксантами . Они применяются для расслабления скелетной мускулатуры.

Классификация ганглиоблокаторов по хим.структуре .

Четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин, гигроний).

Третичные амины (пирилен). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, эффективен при пероральном применении.

ЛС этой группы оказывают прямое стимулирующее влияние на М- холинорецепторы, расположенные у окончаний постганглионарных парасимпатических нервных волокон. В результате они воспроизводят эффекты ацетилхолина, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации: сужение зрачка (миоз), спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнее видение), сужение бронхов, обильное слюноотделение, повышение секреции бронхиальных, пищеварительных и потовых желез, увеличение моторики желудочно-кишечного тракта, повышение тонуса мочевого пузыря, брадикардия.

Рис.7. Действие холиномиметиков на глаз (Количеством стрелок обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

Пилокарпин - алкалоид растительного происхождения. Получен синтетически, выпускается в виде пилокарпина гидрохлорида. Его эффект - снижение внутриглазного давления, используется для лечения глаукомы (повышенное внутриглазное давление до 50-70мм рт. ст.). Использование пилокарпина вызывает сужение зрачка вследствие сокращения круговой мышцы радужки, облегчает отток жидкости из передней камеры глаза в заднюю за счет сокращения цилиарной мышцы. Одновременно развивается спазм аккомодации (увеличивается кривизна хрусталика). (Рис.11).

Применяется пилокарпин только местно, т.к. является довольно токсичным. Используют при глаукоме, при атрофии зрительного нерва, для улучшения трофики глаза и др. Оказывает незначительное раздражающее действие. Входит в состав комбинированных глазных капель «Фотил», «Пилотим».

Н - холиномиметики

Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим веществам неодинакова из-за различий их структуры.

Н-холиномиметики (цититон, лобелин) возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров. Происходит учащение и углубление дыхания. Одновременное возбуждение синаптических узлов и надпочечников приводит к усилению выброса адреналина и повышению артериального давления.

Цититон и Лобелина гидрохлорид являются стимуляторами дыхания рефлекторного действия и могут использоваться при рефлекторной остановке дыхания (отравлениях угарным газом, утоплении, удушении, электротравмах и др.), при асфиксии новорожденных.

Более широко эти вещества используют для лечения табакокурения. В составе таблеток Табекс (цитизин) применяют для облегчения отвыкания от курения. С этой целью используется также малые дозы никотина (жевательные резинки Никоретте, пластырь Никотинелл). Эти лекарственные средства снижают физическую зависимость от никотина.

Алкалоид табака - никотин также является Н-холиномиметиком, но как ЛС не используется. Проникает в организм при курении табака и оказывает разнообразное действие. Никотин влияет как на периферические, так и на центральные Н-холинорецепторы, причем обладает двухфазным действием: первая стадия - возбуждение - сменяется угнетающим эффектом. Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие, связанное с тем, что никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромафинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны, стимулирует выделение адреналина и рефлекторно возбуждает сосудодвигательный центр. В связи с этим никотин повышает артериальное давление и способствует развитию гипертонической болезни. Тяжелое заболевание сосудов нижних конечностей - облитерирующий эндартериит - встречается почти исключительно у курильщиков. Никотин суживает сосуды сердца и способствует развитию стенокардии, инфаркта миокарда, тахикардии. Серьезные изменения наблюдаются со стороны ЦНС. Проявляет никотин и канцерогенное действие.

М, Н - холиномиметики

Эти вещества одновременно стимулируют М- и Н-холинорецепторы и прямо или косвенно влияют на исполнительные органы. Различают М, Н-холиномиметики прямого и непрямого действия.

К ЛС прямого действия относятся Ацетилхолин и Карбахолин (карбахол). Они непосредственно стимулируют постсинаптические рецепторы. В качестве лекарственного средства ацетилхолин практически не применяют, т.к. он действует кратковременно (несколько минут). Его используют в экспериментальной фармакологии.

В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина - Карбахолин при глаукоме в виде глазных капель. Он отличается от ацетилхолина большей стойкостью и действует более продолжительно (до 1-1,5 часов), т.к. не гидролизуется ацетилхолинэстеразой.

Антихолинэстеразные средства (М, Н - холиномиметики непрямого действия).

Эти вещества ингибируют активность фермента ацетилхолинэстеразы и усиливают влияние ацетилхолина на М- и Н-холинорецепторы. Эффекты антихолинэстеразных средств в основном подобны эффектам прямых М,Н-холиномиметиков. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, круговой мышцы радужки и др.), в усилении секреции желёз (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), в возникновении брадикардии и падении артериального давления. Н-холиномиметическое действие проявляется в стимуляции нервно-мышечной проводимости. В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС, а в больших - угнетают.

Третичные амины (физостигмин, галантамин) проникают через биологические мембраны, в том числе через ГЭБ, и оказывают выраженное влияние на ЦНС. Четвертичные аммониевые производные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин) трудно проникают через ГЭБ.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы осуществляется за счёт взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Эта связь может быть обратимой и необратимой.

Неостигмин (прозерин) - синтетическое ЛС, является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное действие в периферических тканях. Применяется при миастении, мышечной дистрофии, параличах, двигательных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, остаточных явлениях после травм головного мозга, полиомиелита, менингита, энцефалита, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, слабой родовой деятельности. Прозерин является антагонистом М-холиноблокаторов и курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия. Противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, беременности.

Галантамин (нивалин) - алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Выпускается в виде галантамина гидробромида. Является третичным амином, проникает через ГЭБ и обладает центральной активностью. Аналогичными свойствами обладает Физостигмин (физостигмина салицилат).

Применяется при полиневритах, нарушениях мозгового кровообращения, полиомиелите, детском церебральном параличе, деменции (нарушении памяти), при миастении, атонии внутренних органов.

Дистигмина бромид (убретид), Пиридостигмина бромид (калимин) - синтетические ЛС, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. Применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря, миастении, параличе поперечно - полосатых мышц.

За счёт фосфорилирования ацетилхолинэстеразы осуществляется необратимое угнетение её активности на длительный срок. Таким действием обладают фосфорорганические соединения (ФОС), из которых медицинское применение в лечении глаукомы приобрели Фосфакол и Армин в виде глазных капель.

Но к ФОС относится также большая группа инсектицидов, применяемых для уничтожения насекомых (хлорофос, карбофос, дихлофос и др.), а также используемые в сельском хозяйстве фунгициды, гербициды и др.

При их применении часто возникают отравления, имеющие следующие симптомы: миоз (сужение зрачка), слюнотечение, потоотделение, рвота, бронхоспазм, понос. Могут возникнуть судороги, психомоторное возбуждение, кома и остановка дыхания. При острых отравлениях ФОС прежде всего необходимо удалить отравляющее вещество с места введения, кожные покровы промыть 3-5 % раствором натрия гидрокарбоната. При попадании ФОС внутрь - промыть желудок, дать слабительные и адсорбирующие средства. Если ФОС поступили в кровь, то проводят форсированный диурез, гемосорбцию, гемодиализ.

В качестве функциональных антагонистов при отравлении ФОС используют М-холиноблокаторы (атропин и др.), а также реактиваторы холинэстеразы - дипироксим и изонитрозин. Они связываются с ФОС, разрушают фосфорно-энзимную связь и восстанавливают активность фермента. Эти ЛС эффективны лишь в первые часы после отравления.

Холиноблокирующие средства

Холиноблокирующими или антихолинергическими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Блокируя рецепторы, они действуют противоположно ацетилхолину.

М - холиноблокаторы

Лекарственные средства этой группы блокируют М - холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. При этом устраняется (блокируется) парасимпатическая иннервация органов и возникают соответствующие эффекты: снижение секреции слюнных, потовых, бронхиальных, пищеварительных желез, расширение бронхов, снижение тонуса гладких мышц и перистальтики внутренних органов, тахикардия и усиление сердечных сокращений; при местном применении вызывают расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (зрение устанавливается на дальнее видение), повышение внутриглазного давления.

Неселективные М - холиноблокаторы

Они влияют на периферические и центральные М-холинорецепторы. Среди них выделяют растительные и синтетические лекарственные средства.

Атропин - алкалоид ряда растений из семейства пасленовых: красавка, дурман, белена и др. Выпускается в виде атропина сульфата. Является рацематом, представляет собой смесь L- и Д-изомеров гиосциамина. Получают также синтетическим путём. Вызывает все вышеперечисленные эффекты. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства, влияние на глаз, секрецию желез, проводящую систему сердца. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и речевое беспокойство.

Применяют атропин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при спазмах кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, при брадикардии и атриовентрикулярной блокаде сердца, при повышенной потливости, для снижения слюнотечения при болезни Паркинсона, для премедикации перед наркозом в связи с его способностью подавлять секрецию слюнных и бронхиальных желез, при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

В глазной практике атропин применяется для расширения зрачка с диагностической целью и при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаз. Максимальное расширение зрачка наступает через 30-40 минут и длится 7-10 дней. Менее продолжительно действуют атропиноподобные лекарственные средства Гоматропин (15-20 часов) и Тропикамид (2-6 часов).

Нежелательные эффекты атропина связаны с его М-холиноблокирующим действием: сухость полости рта, кожи, нарушение зрения, тахикардия, изменение тембра голоса, нарушение мочеотделения, запор. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Противопоказаны атропин и М-холиноблокаторы при глаукоме, повышенной чувствительности к ним, при лихорадке, в жаркое время года (из-за возможности «теплового удара»).

При отравлении атропином отмечаются сухость слизистой полости рта, носоглотки, нарушение глотания, речи; сухость и гиперемия кожных покровов, повышение температуры тела, расширение зрачков, фотофобия (светобоязнь). Характерны двигательное и речевое возбуждение, бред, галлюцинации.

Отравление возникает при передозировке ЛС или при поедании частей растения, содержащего алкалоиды. Помощь при остром отравлении заключается в промывании желудка, использовании солевых слабительных, активированного угля, диуретиков. При выраженном возбуждении используют диазепам и другие средства, угнетающие ЦНС. Вводят также функциональные антагонисты из группы антихолинэстеразных средств - физостигмина салицилат.

Из ЛС, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), получаемые из листьев и травы этого растения. Настойку красавки, таблетки «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин», «Белластезин» применяют при спазматических болях желудочно-кишечного тракта. Экстракт красавки входит в состав свечей «Бетиол», «Анузол», применяемых при геморрое и трещинах заднего прохода. Таблетки «Беллатаминал», «Белласпон», содержащие сумму алкалоидов красавки, применяют при повышенной раздражительности, неврозах и др.

Скополамин (гиосцин) является атропиноподобным алкалоидом тех же растений. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами, оказывает более сильное действие на глаз и секрецию желез. В отличие от атропина угнетает ЦНС, вызывает успокоение и сонливость, действует на экстрапирамидную систему и вестибулярный аппарат. Выпускается в виде скополамина гидробромида.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, а также при морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»). Противорвотным действием при укачивании обладают также Авиа-море, Локомотив.

Платифиллин - алкалоид крестовника. Используется в виде соли гидротартрата. Оказывает более выраженное периферическое спазмолитическое действие. Применяют главным образом при спазмах желудка, кишечника, желчных путей, мочеточников.

Метоциний йодид (метацин) - синтетический М-холиноблокатор. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, на ЦНС не влияет. По влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин, сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет мускулатуру пищевода, кишечника, желудка, но оказывает значительно меньшее мидриатическое действие, чем атропин.

Применяют метацин при спазмах гладкомышечных органов. Эффективен при купировании почечных и печеночных колик. Нежелательные побочные эффекты проявляются реже.

Селективные М - холиноблокаторы

Пирензепин (гастрозепин, гастрил) избирательно блокирует М1-холинорецепторы желудка и подавляет секрецию соляной кислоты. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритах. Нежелательные побочные эффекты проявляются редко: сухость во рту, диспепсические явления, легкое нарушение аккомодации. Противопоказан при глаукоме.

Ипратропий бромид (атровент), Тиотропий бромид (спирива) - блокируют М-холинорецепторы бронхов, оказывают бронхолитическое действие, уменьшают секрецию желез. Применяют при бронхиальной астме. Ипратропий входит в состав комбинированных аэрозолей «Беродуал», «Комбивент». Нежелательные побочные эффекты: сухость во рту, повышение вязкости мокроты, аллергические реакции.

Н - холиноблокаторы

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства и блокаторы нервно-мышечных синапсов.

Ганглиоблокаторы

Эти вещества блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, мозгового вещества надпочечников, синокаротидной зоны. При этом блокируются Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических нервов одновременно. Из-за угнетения симпатических ганглиев нарушается передача импульсов к кровеносным сосудам, в результате чего сосуды расширяются, снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов ведет к улучшению кровообращения в них. При блокаде парасимпатических ганглиев снижается секреция желез (потовых, слюнных, пищеварительных), расслабляется мускулатура бронхов, тормозится моторика пищеварительного тракта.

Гексаметоний (бензогексоний) является четвертичным аммониевым соединением, обладает сильной ганглиоблокирующей активностью. Более активен при парентеральном введении. Применяется при спазмах периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и др.), для управляемой гипотензии во время операций, при отеке легких, мозга (на фоне повышенного АД), реже - при язвенной болезни желудка, бронхиальной астме, спазмах кишечника и др., гипертонической болезни.

При введении гексаметония и других ганглиоблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса. Для его предупреждения больным рекомендуется в течение 1-2 часов после инъекции ганглиоблокатора находится в положении лежа. При явлениях коллапса следует ввести -адреномиметические средства.

При применении бензогексония возможны также общая слабость, головокружение, сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков, угнетение дыхания, запор, нарушение мочеиспускания.

Противопоказано ЛС при гипотензии, при инфаркте миокарда в острой стадии, при поражении почек и печени, при тромбозах, дегенеративных изменениях в ЦНС. Осторожность нужна при назначениях лицам пожилого возраста.

Трепирия йодид (гигроний) и Триметафан (арфонад) оказывают кратковременное ганглиоблокирующее действие. Применяются для управляемой гипотензии и для купирования гипертонических кризов. Вводят их в вену капельно.

В настоящее время ганглиоблокаторы применяются редко.

Миорелаксанты (от греч. - mys - мышцы, лат. - relaxio - ослабление) (курареподобные средства)

ЛС этой группы избирательно блокируют Н-холинорецепторы в нервно-мышечных синапсах и вызывают расслабление скелетных мышц. Их называют курареподобными средствами по названию стрельного яда «кураре», использовавшегося индейцами во время охоты для обездвиживания животных.

По механизму действия различают две группы миорелаксантов: недеполяризующие (антидеполяризующие) и деполяризующие.

Большинство ЛС - антидеполяризующие. Они взаимодействуют с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Их антагонистами являются антихолинэстеразные средства (неостигмин, галантамин): угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они способствуют накоплению в области синапсов ацетилхолина, с повышением концентрации которого ослабляется взаимодействие курареподобных веществ с Н-холинорецепторами и восстанавливается нервно-мышечная проводимость. К ним относятся Тубокурарина хлорид, Диплацин, Панкурония бромид (павулон), Пипекурония бромид (ардуан) и др. Эти ЛС применяют для расслабления мускулатуры во время операции, при интубации трахеи, при репозиции костных отломков, при судорогах, столбняке, для вправления вывихов.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности: сначала расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища, в последнюю очередь - межреберная мускулатура и диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Другая группа ЛС - деполяризующие миорелаксанты. Они вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, при этом происходит реполяризация и последующие импульсы не проходят. ЛС этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие. Они не имеют антагонистов. Таким ЛС является Суксаметония хлорид (дитилин, листенон). Его вводят в вену. Он быстро и кратковременно расслабляет скелетную мускулатуру. Для более длительного расслабления мышц необходимо повторное введение ЛС.

При применении миорелаксантов обеих групп, как правило, развивается паралич дыхательных мышц, поэтому их использование разрешается только при наличии условий для проведения искусственного дыхания.

Из нежелательных побочных эффектов иногда отмечаются понижение артериального давления и бронхоспазм. Противопоказаны при миастении, с осторожностью необходимо использовать при нарушении функции почек и печени, а также в старческом возрасте.

М, Н - холиноблокаторы

Эти ЛС оказывают периферическое и центральное М- холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует снижению или устранению двигательных нарушений (тремор, ригидность), связанных с поражением экстрапирамидной системы. Широкое применение получил Тригексифенидил (циклодол, паркопан) при лечении болезни Паркинсона. При применении ЛС могут возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. ЛС противопоказано при глаукоме, заболеваниях сердца, пожилым людям.

7. Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.

Локализация Нн-холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.

Локализация : нейрональные ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, нейроны ЦНС

Фармакологические эффекты при их стимуляции :

1) возбуждение нейрональных ганглиев АНС (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) ССС: тахикардия, вазоспазм, гипертензия

3) ЖКТ, МПС: преобладание парасимпатических эффектов (рвота, диарея, частое мочеиспускание)

5) ЦНС: психостимуляция (при низких дозах агонистов), рвота, тремор, судороги, кома (при высоких дозах агонистов)

препараты из группы Н-холиномиметиков.

Никотин, цитизин, анабазина гидрохлорид

Классификация Нн-холиноблокаторов. Указать место их действия на схеме ПНС.

а) короткого действия – трепирия иодид (гигроний) ;

б) средней продолжительности действия - гексаметоний бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин) ;

в) длительного действия – пемпидин (пирилен).

Место действия на схеме ПНС : ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, ЦНС.

механизмы действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.

Механизм действия : возбуждение Н-Хр. Начальное действие – стимуляция Н-Хр, продолжительное действие – деполяризационный блок.

Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:

1) стимуляция автономных ганглиев (симпатических сильнее, чем парасимпатических)

2) сердечно-сосудистая система:

Тахикардия

Периферический и коронарный вазоспазм

Гипертензия

3) ЖКТ, мочевыделительная система: угнетение активности

4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания

5) ЦНС: низкие дозы: психостимуляция, высокие дозы – рвота, тремор, судороги, кома.

побочные эффекты Н-холиномиметиков.

1) тошнота, рвота, головокружение, головная боль

2) диарея, гиперсаливация

3) тахикардия, повышение АД, оддышка, переходящая в угнетение дыхание

4) мидриаз, сменяющийся миозом

5) мышечные судороги

6) расстройства зрения, слуха

основные показания и противопоказания к применению Н-холиномиметиков.

Показания:

облегчение отвыкания от курения

рефлекторная остановка дыхания (при операциях, травмах и т.д.)

шоковые и коллаптоидные состояния (прессорный эффект), угнетение дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.

Противопоказания:

атеросклероз

выраженном повышение артериального давления

эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, кровотечения из крупных сосудов

отек легких

беременность.

ЛОБЕЛИН (Lobelinum).

Рацемат лобелина получают синтетическим путем.

В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum) . l-1-Метил-2-бензоилметил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-пиперидина гидрохлорид.

Синонимы: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lоbatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan и др.

Лобелин является веществом, оказывающим специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки (см. также Ганглиоблокирующие препараты).

Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. В связи с возбуждением дыхания лобелин был предложен в качестве аналептического средства для применения при рефлекторных остановках дыхания (главным образом при вдыхании раздражающих веществ, отравлениях окисью углерода и др.).

В связи с одновременным возбуждением блуждающего нерва лобелин вызывает замедление сердцебиений и понижение артериального давления. Позже артериальное давление может несколько повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатические ганглии и надпочечники. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.

В последнее время лобелин как стимулятор дыхания применяется крайне редко. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано.

Применяют лобелин в виде инъекций внутривенно, реже внутримышечно.

Внутривенно лобелин вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 мин). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости).

Лобелин противопоказан при резких органических заболеваниях сердечнососудистой системы.

Лобелин и другие сходные с ним по действию <<ганглионарные>> вещества (цитизин, анабазин) нашли в последние годы применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Таблетки, содержащие лобелин, выпускаются для этой цели под названием <<Лобесил>> (Tabulttae "Lobesilum").

Таблетки покрыты оболочкой (ацетилфталилцеллюлозой), обеспечивающей прохождение препарата в неизмененном виде через желудок и быстрое его высвобождение в кишечнике.

Применение таблеток <<Лобесил>>, так же как и таблеток и других лекарственных средств, содержащих цитизин и анабазина гидрохлорид, уменьшает стремление к курению и облегчает тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.

Механизм действия этих средств связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин, который также является <<ганглионарным>> средством.

Отвыкание от курения требует не только применения таблеток <<Лобесил>>, но и одновременно твердого решения курильщика прекратить курение.

После прекращения курения принимают по 1 таблетке 4 - 5 раз в день в течение 7 - 10 дней. В последующем можно при необходимости продолжить прием таблеток в течение 2 - 4 нед с постепенным уменьшением частоты приема. При рецидивах курс лечения можно повторить.

Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резких органических изменениях в сердечно-сосудистой системе. Лечение должно производиться под наблюдением врача. При передозировке возможны побочные явления: слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.

ЦИТИЗИН (Cytisinum).

Цитизин является алкалоидом, содержащимся в семенах растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata, R. Br.), оба из семейства бобовых (Leguminosae).

Относится к веществам <<ганглионарного>> действия и в связи с возбуждающим влиянием на дыхание рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0, 15 % водного раствора под названием <<Цититон>> (Cytitonum).

В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (см. таблетки <<Лобесил>>) .

Цитизин оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.

Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.

Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный <<толчкообразный>> характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон и лобелин в настоящее время имеют ограниченное применение. Тем не менее при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т.д.) цититон может быть использован как дыхательный аналептик; в связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др.

Вводят цититон в вену или внутримышечно. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15 - 30 мин.

Цититон ранее использовался также для определения скорости кровотока. Метод заключается в установлении времени, которое проходит с момента введения в локтевую вену цититона до появления первого глубокого вдоха. Определение более демонстративно, чем при введении лобелина, так как возбуждение дыхания выражено отчетливее и изменение дыхания легко зарегистрировать. Обычно вводят для этой цели 0, 7 - 1 мл цититона (0, 015 мл на 1 кг массы тела больного).

Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин (0, 0015 г = 1, 5 мг) входит в состав таблеток <<Табекс>> (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина.

Применение таблеток <<Табекс>> должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата.

Выпускаются также пленки с цитизином (Membranulae cum Cytisino). Полимерные пластинки овальной формы с притупленными краями, белые или с желтоватым оттенком (9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм), содержат на 0, 0015 г цитизина. Пленку наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.

При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день по 1 пленке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 пленке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день по 1 пленке 1 раз в день. С первого дня лечения следует прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.

В первые дни применения пленки с цитизином возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давлення. В этих случаях следует прекратить прием препарата.

Применение пленок с цитизином противопоказано при кровотечении, выраженной гипертензии, далеко зашедших стадиях атеросклероза.

АНАБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД (Аnabasinum hydrochloridum).

Анабазин является алкалоидом, содержащимся в растении Anabasis aphylla L. (ежовник безлистный), сем. маревых (Chenopodiaсeae).

Химически является 3-(пиперидил-2) пиридином.

По фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину.

В малых дозах анабазина гидрохлорид предложен в качестве средства, облегчающего отвыкание от курения.

Для этой цели препарат выпускается в виде таблеток, пленок и жевательной резинки <<Гамибазин>> .

Применяют таблетки с анабазина гидрохлоридом внутрь или под язык ежедневно. С первого дня приема таблеток необходимо прекратить курение или резко уменьшить его частоту и полностью отказаться от курения не позднее 8 - 10-го дня от начала лечения.

Если влечение к курению в течение 8 - 10 дней не уменьшается, прием таблеток прекращают и предпринимают новую попытку лечения через 2 - 3 мес.

Таблетки противопоказаны при атеросклерозе, выраженном повышении артериального давления, кровотечениях.

В первые дни приема таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают прием таблеток.

Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.

Пленки с анабазина гидрохлоридом (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Полимерные пластинки овальной формы белого (или с желтоватым оттенкам) цвета, размерами 9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм, содержащие по 0, 0015 г (1, 5 мг) анабазина гидрохлорида. Они также предназначены для отвыкания от курения.

Пленку наклеивают на десну загубной части или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.

С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.

В первые дни применения пленки с анабазина гидрохлоридом возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давления. В этих случаях следует прекратить применение препарата.

Гамибазин (Gamibasinum). Жевательная резинка (на основе специальной жевательной массы), содержащая 0, 003 г анабазина гидрохлорида.

Резинка прямоугольной или квадратной формы (22 Х 22 Х 8 мм, или 32 Х 22 Х 5 мм, или 70 Х 19 Х 1 мм) светло-серого или светло-желтого цвета с запахом пищевых ароматических веществ(с добавлением сахара, патоки, лимонной кислоты, ароматизатора и др.).

Является одной из лекарственных форм анабазина для отвыкания от курения. Применяют путем длительного жевания ежедневно вначале по 1 резинке (0, 003 г) 4 раза в день в течение 4 - 5 дней. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5 - 6-го по 8-й день - по 1 резинке 3 раза в день; с 9-го по 12-й день - по 1 резинке 2 раза в день; в дальнейшем до 20-го дня - по 1 резинке 1 - 2 раза в день. В последующем возможно проведение повторных курсов.

Тема: « Холиномиметики»
План:

1) Понятие М-и Н-холинорецепторов.

2) Классификация холиномиметиков.

3) Локализация М-холинорецепторов.

4) Сравнительная характеристика М-холиномиметиков.

5) Симптомы отравления Мускарином. Первая помощь.

6) Локализация Н-холинорецепторов.

7) Сравнительная характеристика Н-холиномиметиков.

8)Сравнительная характеристика М,Н-холиномиметиков прямого и непрямого действия(антихолинэстеразных средств).

9) Симптомы отравления ФОС. Первая помощь.
Все холинорецепторы делятся:

1.М-Холинорецепторы -мускариночувствительные. Мускарин- яд мухомора.

2.Н-холинорецепторы- никотиночувствительные. Никотин-алкалоид листьев табака.

Когда проводились исследования нервной системы на животных, было установлено, что рецепторы, локализованные в одних органах, одинаково чувствительны и реагируют на малые дозы мускарина, связываются с ним, вызывая при этом изменение функций этих органов и совсем не реагируют на никотин. Их назвали М-холинорецепторами. Рецепторы в других органах чувствительны к малым дозам никотина, связываются с ним и вызывают изменения функций этих органов, и не реагируют на мускарин. Их назвали Н-холинорецепторами. Все холинорецепторы делятся на подтипы: М1, М2, Нn, Н m. Каждый подтип имеет свою строгую локализацию и определенную функцию. Лекарственные средства, действующие в холинергических системах делят на 2 группы: Холиномиметики и Холиноблокаторы.

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: Н-холиномиметики:

Пилокарпин, Ацеклидин, Цисаприд. Цититон, Лобелин,

Анабазин, “Табекс,”Лобесил”

М,Н-холиномиметики:

Прямого действия: Непрямого действия

Ацетилхолин Антихолинэстеразные

Карбохолин

Непрямого действия (Антихолинэстеразные):

а) Обратимого действия: б) Необратимого действия:

Физостигмин Армин

Галантамин ФОС(фосфороорганические

Прозерин(Неостигмин) соединения): Хлорофос,

Оксазил (Амбеноний) Дихлофос

Пиридостигмин (Калимин) Табун, Зарин

Дистигмин (Убретид) (средства химического нападения)

М-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на М-холинорецепторы. Типичным представителем является мускарин (алкалоид гриба мухомора).

Локализация М-холинорецепторов:

М-холинорецепторы локализуются преимущественно в PS нервной системе:

1).В ЦНС (подкорковые структуры, ретикулярная формация, кора);

2)В постганглионарных волокнах в сердце. Их содержит блуждающий нерв- вагус, он оказывает тормозное влияние на сердце;

3)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих гладкие мышцы: бронхов, Ж.К.Т., глаз, мочевыводящих и желчевыводящих путей;

4)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих клетки желёз (слюнных, желудка, бронхиальных);

5) В постганглионарных S . волокнах , иннервирующих кожу.

Эффекты, которые возникают в органах при возбуждении

М-холинорецепторов лекарственными средствами М-холиномиметиками:

На сердце:

1.При в/в введении М-холиномиметики вызывают внезапную остановку сердца- парентерально их не используют!!!

2.Брадикардия (замедление сердечных сокращений) т.к. усиливается тормозное вагусное влияние на сердце(локализация в проводящей системе сердца);

3. Снижение А.Д (гипотензия);

На бронхи:

1.Сужение бронхов, до бронхоспазма (приступа удушья), особенно у больных бронхиальной астмой. (не желательные эффекты)

2.Повышение секреции бронхиальных желёз.

Положительные эффекты, имеющие практический интерес:

1.Улучшение моторики кишечника и мочевыводящих путей: повышается тонус и перистальтика кишечника, одновременно расслабляются сфинктеры, при этом скорость перемещения пищевых масс, газов увеличивается – устраняется атония кишечника, метеоризм, при передозировке возникают запоры (задержка дефекации).

2.Повышение тонуса мочевого пузыря – устраняется атония мочевого пузыря, при передозировке возникает задержка мочеиспускания.

3. Повышение тонуса мышц глаз:а) сокращается круговая мышца радужки, в следствии чего сужается зрачок(миоз); б) в следствие сокращения ресничной мышцы глаза повышается отток жидкости из передней камеры глаза через фантановы пространства (трабекуберная сеть - находится в основании радужки) и шлемов канал в венозную систему глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления – используется для лечения глаукомы; в) сокращение круговой мышцы глаза (цилиарное тело глаза) приводит к перемещению брюшка мышцы, к которой крепится циннова связка ближе к хрусталику. В следствие циннова связка расслабляется – капсула хрусталика перестаёт растягиваться и хрусталик становится более выпуклым (так как очень эластичный). В следствие этого появляется спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкое видение)-плохо видны предметы вдали.

Глаукома это заболевание со стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазу, приводящее к слепоте. Её обострение (глаукомный криз) требует экстренной помощи! Для лечения глаукомы применяют глазные капли: Пилокарпин, Ацеклидин , которые действуют несколько часов: слёзный канал прижимают пальцем, чтобы раствор не стекал в полость носа - закапывают в коньюктивальный мешок.

При передозировке М-холиномиметиков ярко проявляются вызываемые ими эффекты, а так же при отравлении мухомором или препаратами этой группы, так называемые холинергические эффекты (их могут отчасти вызывать препараты разных фармакологических групп):

Брадикардия, снижение А.Д (гипотония);

Затруднение дыхания (бронхоспазм);

Усиленное потоотделение, слюнотечение, обильная мокрота;

Усиленная,болезненная перистальтика кишечника, которая сопровождается рвотой, поносом;

Повышается тонус мочевого пузыря, что приводит к задержке мочеиспускания;

Расширение кожных сосудов;

Сужение зрачков- спазм аккомодации;

Не ясно видны дальние предметы;

Психомоторное возбуждение и судороги.

Смерть может наступить от паралича дыхательного центра.

Все симптомы легко снимаются М-холиноблокаторами, которые вызывают противоположные эффекты, т.к. являются односторонними антагонистами, например, раствор Атропина сульфата, вводят п/к.

Показания:

Лечение глаукомы, назначают глазные капли, плёнки, мази с Пилокарпином. В связи с его высокой токсичностью нельзя вводить парентерально.

При атонии желудка, кишечника и мочевого пузыря после операционных или патологических-чаще используют Ацеклидин в растворе, вводят подкожно т.к. он менее токсичен, чем Пилокарпин.

Противопоказания:б ронхиальная астма, заболевание сердца – инфаркты, пороки, беременность, эпилепсия, гиперкинезы-повышенный тонус гладких мышц внутренних органов.

Пилокарпин – алкалоид, получаемый из бразильского растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Внутрь (per оs) не назначают, при в/в введении вызывает остановку сердца!!!Применяют только местно, в офтальмологии: 1.) в форме глазных капель 1% водный раствор по 1,5 мл. в тюбик – капельнице и 1%, 2% растворы по 5 и 10 мл. во флаконах, назначают по 1-2 кап., 3-4 р. в день в коньюктивальный мешок для понижения внутриглазного давления при глаукоме; для снятия мидриаза (расширения зрачка) после применения Атропина (для исследований глазного дна); в комплексной терапии с каплями « Тимол», «Проксодолол»- для снижения внутриглазного давления; в составе комбинированных препаратов « Фотил», «Фотил–форте» (пилокарпин+тимолол); 1% раствор по 5,10 мл с метилцеллюлозой (продленнного действия); 2) в форме глазных плёнок пролонгированного действия, их закладывают глазным пинцетом за нижнее веко 1-2 раза в сутки, коллагеновые, набухающие (смачиваются слёзной жидкостью), зелёного цвета. Содержат 2,7 мг Пилокарпина каждая плёнка. Упакованы в пеналах по 20 штук; глазные плёнки «Пилорен» (пилокарпин 2.5 мг +адреналин 1 мг) в 1 пленке; 3)глазная мазь 1%, 2% , закладывают лопаточкой за нижнее веко 1-2 раза в сутки.

Ацеклидин « Глаудин», « Глаунорм» раствор 0,2% вампулах по 1 и 2 мл., вводят п/к; порошок для приготовления глазных капель. Применяют при атонии мочевого пузыря, повышает суточный диурез, послеоперационной атонии мускулатуры Ж.К.Т., в акушерстве при понижении тонуса матки, для остановки маточных кровотечений в после родовом периоде; для рентгенологических исследований пищевода, желудка и 12-перстной кишки, вводят раствор п/к за 15 мин до исследований;в офтальмологии применяют глазные капли 2% для сужения зрачков и понижения внутриглазного давления при глаукоме;для снятия мидриаза от глазных капель Гоматропина – 5% раствора, при мидриазе от Атропина и Скополамина -малоэффективен.

Противопоказания: бронхиальная астма, заболевания сердца, Ж.К.Т. кровотечения, эпилепсия, беременность.

Цисаприд «Координакс», «Перистил» таблетки по 0.005, 0.01, суспензия в ампулах по 1 мл. Относится к прокинетикам, имеет другой механизм действия: усиливает выход Ацетилхолина из пресинаптических окончаний, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Повышает тонус и перистальтику кишечника и тонус сфинктера пищевода, предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод. Применяют при парезах желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника, хронических запорах, для ускорения перистальтики при рентгенологических исследованиях ЖКТ.

Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функций печени и почек.

Симптомы передозировки и отравления М-холиномиметиками:

слюнотечение, понос, рвота, потливость, сужение зрачка, понижение А.Д., замедление работы сердца. Легко снимается Х.Б. – Атропином, Метацином.

Н-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на Н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы локализуются в ЦНС, каротидных клубочках(скопление кровеносных сосудов в месте разветвления сонной артерии), вегетативных ганглиях S и Р S нервной системы.

Типичным представителем является никотин - алкалоид листьев табака. Очень токсичен, 1-2 капли чистого никотина убивает человека. В Россию табак был завезен Петром I из Голландии. При сгорании табака при курении вдыхаются с дымом помимо никотина фенол, окись углерода.синильная кислота, смолы. радиоактивный полоний -именно с ним и связывают канцерогенное действие табака. Курение вызывает ряд заболеваний сердечно- сосудистой системы, легких, желудка, онкологические заболевания. Влечение к курению связывают с фармакологическими эффектами никотина: возбуждение Н-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, стимуляция мозгового вещества надпочечников с усилением выброса адреналина, который тоже возбуждает центры головного мозга, повышает АД, учащает пульс, что создает ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. ВозбуждениеН-холинорецепторов вегетативных ганглиев приводит к сужению сосудов, а каротидной зоны приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и рефлекторному выбросу вазопрессина- антидиуретического гормона задней доли гипофиза, который тоже сужает сосуды и задерживает жидкость в организме. Медицинское значение Н-холиномиметиков ограничено, используется только способность возбуждать хеморецепторы сосудов каротидных клубочков и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра, т. о. они являются аналептиками рефлекторного действия . Действуют сильно, но кратковременно 2-5 мин при в/в введении, что используется при угнетении дыхательного центра при отравлении барбитуратами морфином и его аналогами, (снижается чувствительность его клеток к СО2) , тогда прибегают к его рефлекторной стимуляции. При п/к и в/м введении для должного эффекта необходимо вводить дозу этих препаратов в 10-20 раз большую, а это приводит к опасным побочным эффектам, вплоть до остановки сердца, поэтому вводят только в/в в малых дозах. Показания к применению: 1.Для возобновление дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными анальгетиками, окисью углерода, рефлекторная остановка дыхания на операциях, при утоплении, травмах. Применяют в/в растворы лобелина или цитизина. Цититон водный раствор алкалоида цитизина, из семян растения Ракитника Cytisus laburnum , 0.15% по 1 мл. Лобелин 1% по 1 мл растворалкалоида из растения Lobelia inflate. 2. Для отвыкания от курения, применяют: «Табекс», «Лобесил», «Анабазин» таблетки внутрь или сублингвально по схеме, постепенно снижая дозу, пленки с цитизином по 10и 50 шт., буккально- на десну или на слизистую за щекой; жевательные резинки «Гамибазин», содержащие анабазин, «Никоретте» содержащие терапевтические дозы никотина, курсом 20-25 дней; «Табекс» таблетки, содержащие алкалоид цитизин; Анабазин- таблетки, пленки, жевательная резинка, содержащиеалкалоид растения Anabasis aphilla; «Лобесил» таблетки, содержащие 0.002мг алкалоида лобелина. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слабость, повышение АД, раздражительность. Противопоказания : язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, органические заболевания сердечно- сосудистой системы, лечение должно производится под наблюдением врача.

М, Н-холиномиметики прямого действия.

Карбохолин, Ацетилхолин . Для применения в медицинской практике и для выпускается синтетический Ацетилхолин-хлорид 0.1, 0.2 порошка во флаконах по 5 мл. Разводят водой для инъекций и вводят в/м, п/к,. Как лекарство применяется редко, при приеме внутрь быстро разрушается (гидролизуется), при парентеральном введении действует быстро, но не долго, плохо проникает через ГЭБ, не оказывает центрального действия. Применяют как сосудорасширяющее при спазмах периферических сосудах и артерий сетчатки глаз, редко при атонии кишечника и мочевого пузыря, для рентгенологических исследований пищевода. В/в не вводят, он может вызвать резкое падение АД и остановку сердца. Противопоказания: бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, эпилепсия.При передозировке наблюдается: резкое понижение АД, брадикардия, профузный пот, миоз(сужение зрачка), усиление перистальтики кишечника и др. В таких случаях вводят 1 мл п/к или в/в 0.1% раствора атропина.

Карбохолин порошок для изготовления 0.5-1% глазных капель ex tempore при глаукоме. Миостат- 0.01% раствор, применяется для сужения зрачка при глазных операциях, вводят в переднюю камеру глаза. Б олее активен и более продолжительного действия, чем Ацетилхолин. Не разрушается при приеме внутрь, поэтому выпускался в таблетках и растворах для инъекций, которые в настоящее время исключены из Государственного реестра. Сильнее, чем Ацетилхолин повышает тонус мочевого пузыря и кишечника, при местном применении в виде глазных капель снижает в/глазное давление при глаукоме.

Противопоказания и побочные эффекты как у Ацетилхолина.

М, Н-холиномиметики непрямого действия или Антихолинэстеразные средства. Ингибируют истинную и ложную холинэстеразу – фермент, разрушающий Ацетилхолин, в результате чего медиатор накапливается в холинергическом синапсе, его действие усиливается и продлевается. При этом одновременно возбуждаются и М- и Н-холинорецепторы. Кроме того сами антихолинэстеразные средства, помимо разрушения фермента, возбуждают холинорецепторы, причем большинство препаратов в большей степени возбуждают М-холинорецепторы, поэтому наблюдается урежение ЧСС, повышение тонуса бронхов, миоз (сужение) зрачков, саливация-усиление секреции слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника, мочевого пузыря и желчевыводящих путей. Меньшее число препаратов в большей степени проявляют Н-холиномиметические эффекты: возбуждение ЦНС, сужение сосудов и повышение АД.

Антихолинэстеразные обратимого действия. Связывают холинэстеразу на несколько часов, после чего она полностью восстанавливается и влияния Ацетилхолина снижается. Они чаще применяются в медицинской практике:

Физостигмин и Галантамин хорошо проникают через ГЭБ, поэтому их назначают при поражениях (торможении) деятельности ЦНС, после перенесенных травм, инсультов, полиомиелита.

Физостигмин алкалоидкалабарских бобов- семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Ф.в.: порошок для приготовленияглазных капель 0.25%-1% раствор, при глаукоме снижает в/глазное давление,когда пилокарпин не эффективен. Для лечения б. Альцгеймера(нарушение предметной памяти), при прогрессирующем слабоумии, применяют в комплексе с ноотропными средствами.

Галантамин алкалоид клубней подснежника Воронова Calanthus Woronoviи в других видах подснежника. Форма выпуска: 0.1%, 0.25%, 0.5% и 1 % растворы в ампулах по 1 мл, п/к , при остаточных явлениях после полиомиелита, инсульта, травм ЦНС, для ускорения и облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения.

Антихолинэстеразные необратимого действия.

Необратимо блокируют холинэстеразу, исключая холинергический контроль за функциями организма. Не используются в медицине. За исключением препарата «Армин», глазные капли, 0.01% раствор для лечения глаукомы.

ФОС(фосфоро-органические) хлорофос, дихлофос-это высокоэффективные бытовые инсектициды. ФОВ (фосфороорганические отравляющие вещества), средства химического нападения Табун, Зарин , в настоящее время их разработка и использование запрещено Международной Конвенцией.

Картина отравления ФОС (антихолинэстеразными необратимого действия) : миоз, саливация желез, затруднение дыхания до бронхоспазма, торможение ЦНС сменяется судорожными приступами, гипотония, спастические сокращения ЖКТ, рвота, понос, боли в животе, смерть наступает от острого нарушения дыхания. Первая помощь : введение М-холиноблокаторов, например, раствора Атропина сульфата п/к, или реактиваторов холинэстеразы «Дипироксим», «Изонитрозин».
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Каким путем были выделены М- и Н-холинорецепторы?

2.Какие симптомы возникают при отравлении мухомором? Какие при этом оказывают меры помощи?

3.Какие симптомы возникают при отравлении хлорофосом? Какие при этом оказывают меры помощи?

4. В каких растениях содержатся вещества холиномиметического действия?

5.В каких комбинированных препаратах применяется Пилокарпина гидрохлорид?

6.Почему растворы Лобелина и Цититона можно вводить в организм только внутривенно?
Рекомендуемая литература:
Обязательная:

1.В.М.Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин «Фармакология с рецептурой», учебник для фармацевтических училищ и колледжей/ под редакцией В.М. Виноградова-4 изд.испр.- СПб.: Спец. Лит., 2008-864с.:ил.
Дополнительная:

1. М.Д. Гаевый, П.А. Галенко - Ярошевский, В.И. Петров, Л.М. Гаевая «Фармакология с рецептурой»: Учебник. – Ростов н/Д: издательский центр «МарТ», 2008 – 480с.

2.М.Д. Машковский «Лекарственные средства» - 16 изд., перераб.. испр. И доп.-М.:Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.- 1216 с.

3. Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008г.- 1520с.

4.Атлас лекарственных средств. – М.: СИА Интернейшнл ЛТД. ТФ МИР:Изд-во Эксмо, 2008. – 992 с., ил.

5. Н.И. Федюкович Справочник по лекарственным препаратам: в 2 ч. Ч. П.. – Мн.: Интерпрессервис; Книжный Дом, 2008 – 544 с.

6.Д.А.Харкевич Фармакология с общей рецептурой: Учебник для медицинских училищ и колледжей. – М,: ГЭОТАР – МЕД,2008, - 408 с., ил.
Электронные ресурсы:

1.Электронная библиотека по дисциплине. Лекция по теме «Холиномиметики».

Холиномиметические средства (холиномиметики) - это вещества, возбуждающие холинорецепторы - биохимические системы организма, с которыми реагирует ацетилхолин. Холинорецепторы не являются однородными. Одни из них проявляют избирательную чувствительность к никотину и называются никотино-чувствительными, или н-холинорецепторами. н-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических нервов, в мозговом веществе надпочечников, в каротидных клубочках, в окончаниях двигательных нервов в ЦНС Другие холинорецепторы проявляют избирательную чувствительность к мускарину - алкалоиду, выделенному из мухоморов. Поэтому они называются мускариночувствительными, или м-холинорецепторами. м-Холинорецепторы находятся у окончаний постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервных волокон, а также в ЦНС.

В зависимости от влияния на те или иные холинорецепторы различают три группы холиномиметических средств: 1) н-холиномиметические средства - вещества, преимущественно возбуждающие н-холинорецепторы: лобелин (см.), (см.), (см.); 2) м-холиномиметические средства - вещества, преимущественно возбуждающие м-холинорецепторы: ацеклидин (см.), бензамон (см.), (см.); 3) вещества, возбуждающие как н-, так и м-холинорецепторы: антихолинэстеразные средства (см.), карбахолин (см.).
н-холиномиметические средства возбуждают дыхание и повышают артериальное давление. Они используются главным образом для экстренной стимуляции дыхания.

м-Холиномиметические средства усиливают секрецию пищеварительных, бронхиальных и ; замедляют частоту сердечных сокращений; расширяют сосуды, снижают артериальное давление; вызывают сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, желче-и мочевыводящих путей; суживают зрачок и вызывают аккомодации. м-Холиномиметические средства используют в основном для лечения глаукомы. Сужение зрачка, вызываемое этими веществами, приводит к снижению внутриглазного давления.

Эффекты веществ, возбуждающих м- и н-холинорецепторы, в основном сходны с эффектами м-холиномиметических средств. Это происходит потому, что возбуждение н-холинорецепторов маскируется одновременным возбуждением м-холинорецепторов. Среди веществ, относящихся к м- и н-холиномиметикам, широкое терапевтическое применение находят только антихолинэстеразные средства.

Отравление м- и н-холиномиметическими средствами характеризуется резким увеличением секреции , пота, сужением зрачков, замедлением пульса (при отравлении антихолинэстеразными средствами - учащением), падением артериального давления, астматическим дыханием. Лечение отравлений сводится к введению атропина (2 мл 0,1% раствора внутривенно) или других (см.).

Холиномиметические средства (холиномиметики) - вещества, имитирующие действие ацетилхолина и оказывающие на работу органа такое же влияние, как и раздражение холинэргических нервов, иннервирующих данный орган.

Некоторые холиномиметические средства (никотиномиметические вещества) оказывают действие преимущественно или исключительно на никотиночувствительные холинорецепторы. К ним относятся: никотин, лобелии (см.), цитизин, анабазин, субехолин (см.).

Преимущественно на мускариночувствительные холинорецепторы действуют: мускарин, ареколин, ацеклидин (см.), бензамон (см.), пилокарпин (см.), карбахолин (см.) - мускариномиметические вещества.

Механизм действия холиномиметиков такой же, как механизм действия ацетилхолина (см.), выделяющегося в окончаниях холинэргических нервов или вводимого извне. Как и ацетилхолин, холиномиметики содержат в своей молекуле положительно заряженный атом азота - четвертичный, полностью ионизированный (бутирилхолин, мехолил, карбадолин, бензамон, мускарин, субехолин) или третичный, обычно высоко ионизированный (никотин, ареколин, ацеклидин, пилокарпин, лобелин).

Кроме того, в молекуле холиномиметиков имеется обычно сложноэфирная или другая группа, создающая в молекуле холиномиметиков такое же распределение электронной плотности, как в молекуле ацетилхолина. Вследствие сходства с ацетилхолином по химической реакционноспособности холиномиметические средства взаимодействуют с теми же участками активности поверхности холинорецептора, с которыми реагируют ацетилхолин: положительно заряженный азот соединяется с анионным участком, эфирная группа (или группа со сходным распределением электронов) - с эстерофильным участком холинорецептора. Взаимодействие холиномиметиков с холинорецептором приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны для ионов. Происходит деполяризация мембраны, возникает потенциал действия. В некоторых органах (например, в сердце) холиномиметики, как и ацетилхолин, вызывают не деполяризацию, а гиперполяризацию. Это приводит к подавлению деятельности водителя ритма сердца, замедлению сердцебиений. В отличие от ацетилхолина, многие холиномиметики не разрушаются холинэстеразами.

Никотиномиметические и мускариномиметические вещества вызывают при введении в организм неодинаковые, а иногда даже противоположные эффекты. Так, никотиномиметические вещества повышают артериальное давление, а мускариномиметические понижают.

Действие никотиномиметических веществ складывается из возбуждения никотиночувствительных холинорецепторов вегетативных ганглиев, надпочечников, сосудистых рефлексогенных зон (синокаротидной и др.). Основными симптомами действия никотиномиметических веществ при введении их в организм являются возбуждение дыхания, наступающее рефлекторно вследствие возбуждения холинорецепторов синокаротидной зоны, и подъем кровяного давления, обусловленный усиленным выделением адреналина надпочечниками, возбуждением симпатических ганглиев, а также прессорным рефлексом с каротидных клубочков. Вещества, содержащие вторичный или третичный атом азота в молекуле (никотин, лобелин, цитизин, анабазин), влияют и на центральные
холинорецепторы: вызывают реакцию активации на ЭЭГ, стимулируют высшую нервную деятельность, усиливают выделение гормона задней доли гипофиза. При больших дозах наблюдаются тремор и судороги. Вещества, содержащие четвертичный атом азота в молекуле (субехолин и его гомологи, карбахолин), не обладают центральным действием, так как плохо проникают через гемато-энцефалический барьер.

Для никотиномиметических веществ характерно, что при их действии на холинорецепторы вслед за возбуждением наступает блокирование холинорецепторов, которые становятся нечувствительными как к ацетилхолину, так и к холиномиметическим средствам. Исключение составляет субехолин. Возможно, что отсутствие «литической» фазы при его действии объясняется отчасти тем, что он быстро разрушается холинэстеразой.

Мускариномиметические вещества возбуждают холинорецепторы, воспринимающие импульсы с постганглионарных холинергических нервов. Воспроизводят эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы. Вызывают сокращение круговых мышц радужки, сужение зрачков, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Усиливают секрецию желез - слюнных, слезных, желудочно-кишечного тракта и слизистых желез дыхательных путей. Усиливают тонус и перистальтику желудка и кишечника; усиливают тонус и вызывают сокращения мочевого пузыря и матки. Вызывают замедление ритма и уменьшение силы сердечных сокращений, укорочение рефрактерного периода и нарушение проведения по пучку Гиса; вызывают расширение сосудов, особенно кожных. Влияя на сердце и сосуды, они обусловливают выраженный гипотензивный эффект. Мускариномиметические вещества с третичным азотом в молекуле (ареколин, ацеклидин) возбуждают и центральные мускариночувствительные холинорецепторы. При этом наблюдается реакция активации на ЭЭГ, ускоряется выработка условных рефлексов; при больших дозах наблюдается тремор центрального происхождения.

Некоторые никотиномиметические вещества используют в качестве стимуляторов дыхания при его рефлекторной остановке; при угнетении дыхания, вызванном передозировкой наркотиков во время наркоза, отравлением барбитуратами и анальгетиками, окисью углерода и др.; для усиления вентиляции легких в послеоперационном периоде в целях профилактики пневмоний; для борьбы с асфиксией новорожденных. В качестве стимулятора дыхания субехолин имеет преимущества перед лобелином и цититоном, так как лишен центрального (побочного) действия, быстро разрушается холинэстеразой и не проявляет второй, блокирующей фазы действия. Вследствие большой терапевтической широты действия субехолин можно вводить не только внутривенно, но и подкожно. Лобелин и цититон можно вводить только внутривенно, так как при подкожном введении они в терапевтических дозах не эффективны.

Мускариномиметические вещества применяют в клинике в основном по тем же показаниям, что и антихолинэстеразные: в качестве миотических средств - для снижения внутриглазного давления при глаукоме и других заболеваниях глаза; для борьбы с атонией кишечника и мочевого пузыря в послеоперационном периоде; при отравлении холинолитическими веществами в качестве физиологических антагонистов. Холиномиметики действуют обычно слабее, чем антихолинэстеразные вещества, и не так длительно. Карбахолин используют иногда при пароксизмальной тахикардии.

Противопоказаны никотиномиметические вещества при повышенном артериальном давлении и при заболеваниях, при которых повышение давления нежелательно (выраженная сердечно-сосудистая патология, отек легких, резкий атеросклероз). Мускариномиметические вещества противопоказаны при бронхиальной астме, тяжелых органических заболеваниях сердца, стенокардии, кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, при беременности.

Побочное действие никотиномиметических веществ заключается в повышении артериального давления, а в случае применения лобелина и цитизина - также в центральных эффектах: могут наблюдаться тошнота, головокружение. Мускариномиметические вещества могут вызывать слюнотечение, потливость, понос, покраснение кожных покровов, падение давления.

Отравление никотиномиметическими веществами проявляется в повышении давления, усилении дыхания, сердцебиении; лобелин и цитизин могут вызывать головокружение, тошноту, рвоту. При отравлении субехолином (при 50-кратном повышении терапевтической дозы) может наступить остановка дыхания вследствие паралича дыхательных мышц. Антагонистами никотиномиметических веществ являются ганглиоблокирующие и симпатолитические вещества. Отравление мускариномиметиками проявляется в возбуждении парасимпатической системы: резкое сужение зрачков, слезотечение, усиленная секреция желез, замедление сердцебиения, расширение сосудов, падение артериального давления, спазм гладких мышц бронхов, кишечника, мочевого пузыря. Все эти явления легко снимаются атропином и другими мускаринолитическими веществами.