Что входит в состав антидепрессантов. Что такое антидепрессанты. Негативное влияние ТЦА на организм

Антидепрессанты обладают терапевтическим действием при депрессивном расстройстве, но не вызывают немедленного повышения настроения, как это происходит при приеме амфетамина. Сообщалось, что антидепрессивными свойствами обладают две группы лекарств. Одна из них представлена трициклическими антидепрессантами и соответствующими родственными соединениями. Первый из этих препаратов - имипрамин - клинически испытывался Kuhn (1957). Другая группа состоит из ингибиторов моноаминоксидазы; несмотря на многолетнее употребление, их антидепрессивное действие продолжает дебатироваться. В этой главе вначале описываются трициклические и родственные им соединения, затем - ингибиторы моноаминоксидазы и, наконец, - L-триптофан, соединение с весьма неопределенными антидепрессивными свойствами.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ И ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Фармакология

Трициклические антидепрессанты называются так, поскольку их химическая формула содержит три связанных кольца, к которым присоединена боковая цепочка. Их антидепрессивные свойства зависят от срединной кольцевой структуры, а сила действия и седативные свойства обусловлены отличиями в боковой цепочке. Если прибавляется четвертое кольцо, препарат называется тетрациклическим. Клиницист может рассматривать тетрациклические лекарства не как отдельную группу, а скорее как вариант трициклических препаратов. Было произведено много разновидностей трициклических и тетрациклических лекарств, в основном по коммерческим соображениям. Они незначительно различаются по своему терапевтическому действию, хотя различия в их побочных эффектах должны учитываться клиницистом. Считалось, что терапевтическое действие этих лекарств связано с их общим свойством увеличивать поступление норадреналина или серотонина на рецепторы постсинаптических нейронов посредством блокирования обратного захвата этих нейротрансмиттеров в пресинаптические нервные окончания. Однако у некоторых антидепрессантов (например, иприндола и миансерина) этот эффект не очень сильный, и в любом случае он наступает раньше и быстрее, чем терапевтический эффект (который проявляется через две недели или более). Известно, что антидепрессанты обладают и другими фармакологическими эффектами, помимо торможения обратного захвата медиаторов из синаптической щели. Эти эффекты характеризуются снижением чувствительности альфа-2-адренергических ауторецепторов (стимуляция этих рецепторов снижает выброс норадреналина в синаптическую щель, а блокада повышает его), уменьшением постсинаптической бета-адренергической чувствительности и усилением серотонинергической функции. Интегральное действие этих эффектов трудно определить. Таким образом, терапевтический эффект, несмотря на многолетние исследования, не может быть вполне объяснен. (См.: Heninger et al. 1983а - обзор.)

Доступные препараты

Множество имеющихся соединений могут быть разделены на трициклические, тетрациклические и другие. Трициклические соединения, в свою очередь, делятся на производные аминобензила, дибензилциклогептана и аминостилбена. Но клиницист прежде всего интересуется фармакологическими различиями, а не структурными. Между тем, что бы ни утверждали производители, нет убедительных данных о том, что какой-либо препарат действует быстрее остальных.

«Стандартные» антидепрессанты

Амитриптилин обладает выраженным седативным действием, а также антидепрессивными свойствами. Поэтому он пригоден для лечения депрессивной симптоматики, сочетающейся с тревогой или возбуждением. Выпускается также препарат с замедленным высвобождением (лентизол), который можно применять один раз в день, но амитриптилин сам по себе действует длительно и может назначаться один раз в день. Поэтому не рекомендуется применять пролонгированные формы препарата. Имипрамин (мелипрамин) используется для лечения заторможенной депрессии благодаря меньшему седативному действию по сравнению с амитриптилином.

Другие антидепрессанты

К ним относятся дотепин, доксепин, иприндол, лофепрамин, миансерин, флуоксетин, тразодон и тримипрамин. Из них миансерин имеет менее выраженное антихолинергическое действие и меньший кардиотоксический эффект. Поэтому он более пригоден для лечения депрессии у больных с заболеваниями сердца, хотя не установлено, что его антидепрессивный эффект столь же выражен, как у амитриптилина. Иприндол, лофепрамин, тразодон и, по-видимому, доксепин менее кардиотоксичны, чем имипрамин. Флувоксамин и флуоксетин являются селективными блокаторами обратного захвата серотонина. Они, возможно, менее кардиотоксичны (и менее седативны), чем стандартные антидепрессанты, но могут вызывать тошноту, тревогу и анорексию. При применении флувоксамина отмечались судороги, поэтому следует избегать его назначения эпилептикам. Препараты, менее седативные , чем стандартные антидепрессанты, - дезипрамин, мапротилин, лофепрамин и нортриптилин.

Кломипрамин (анафранил), имеющий сильное влияние на обратный захват серотонина, по некоторым сообщениям, обладает специфическим терапевтическим действием на симптомы навязчивости , но полной уверенности в этом нет. Лекарство применялось внутривенно, но такая практика не рекомендуется из-за опасности сердечной аритмии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Антидепрессанты быстро всасываются и длительно метаболизируются печенью. Они обладают длительным действием и должны назначаться один раз в день. Пациенты резко отличаются друг от друга по интенсивности абсорбции и метаболизма антидепрессантов. Как сообщалось, при назначении одной и той же дозы нортриптилина у разных пациентов наблюдалась десятикратная разница его концентрации в крови. Поэтому дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от клинической эффективности и побочных реакций. Измерения концентрации лекарства в крови могут иметь значение при отсутствии реакции на обычную дозу. При использовании нортриптилина получены данные, что как при слишком большой, так и при слишком малой дозе клинический эффект оказывается недостаточным (Asberg et al 1971). В то же время наличие этого «терапевтического окна» не подтверждается в отношении амитриптилина (Coppen et al. 1978) и, возможно, оно вообще не наблюдается у других препаратов. Концентрации антидепрессантов в молоке матери соответствуют концентрациям в плазме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Они многочисленны и значительны (табл. 17.7). Их можно разбить на пять групп. Вегетативные эффекты : сухость во рту, нарушенная аккомодация, затруднение мочеиспускания, ведущее к задержке мочи, запоры, изредка приводящие к илеусу, постуральная гипотензия, тахикардия, усиленная потливость. Из них наиболее серьезны задержка мочеиспускания, особенно у пожилых мужчин с гипертрофией простаты, и обострение глаукомы; к наиболее распространенным симптомам относятся сухость во рту и нарушенная аккомодация. Иприндол и миансерин обладают наименьшим холинолитическим побочным действием. Психические побочные эффекты : утомляемость и сонливость при приеме амитриптилина и других препаратов сильного седативного действия; бессонница при употреблении имипрамина; острые органические синдромы; у больных с биполярным типом аффективного расстройства может быть спровоцирована мания.

Таблица 17.7. Некоторые нежелательные побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Вегетативные (кроме сердечно-сосудистых)

Сухость во рту

Нарушенная аккомодация

Затруднение мочеиспускания

Запоры

Потливость

Сердечно -сосудистые

Тахикардия

Гипотензия

Изменения на ЭКГ

Желудочковые аритмии

Неврологические

Мелкий тремор

Нарушения координации

Головные боли

Мышечные подергивания

Эпилептические припадки

Периферическая невропатия

Другие

Кожные высыпания

Холестатическая желтуха

Агранулоцитоз

Кардиоваскулярные эффекты - тахикардия и гипотензия - развиваются почти всегда. Электрокардиограмма часто показывает увеличение интервалов PR и QT, угнетение сегментов ST и уплощение волн Т. Иногда развивается желудочковая аритмия, чаще у больных с заболеваниями сердца. Эти симптомы, по-видимому, менее выражены при применении миансерина и тразодона. Неврологические эффекты : мелкий тремор, нарушения координации, головная боль, мышечные подергивания, эпилептические припадки у предрасположенных пациентов, изредка - периферическая невропатия. Другие эффекты : аллергические кожные высыпания, легкая холестатическая желтуха, изредка - агранулоцитоз. При использовании миансерина отмечалась, хотя и весьма редко, лейкопения (Committee on the Safety of Medicines 1981), ввиду чего производители препарата рекомендуют при его применении регулярно проверять количество лейкоцитов в крови. Тератогенный эффект не был отмечен у женщин, но все же при беременности, особенно в первой ее трети, антидепрессанты следует назначать с осторожностью.

Отменяют антидепрессанты постепенно. Резкая отмена может вызвать тошноту, тревогу, чрезмерное потоотделение и бессонницу.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

При передозировке трициклические антидепрессанты вызывают множество побочных эффектов, иногда очень серьезных. В таких случаях необходима срочная помощь специалистов в больнице общего профиля, но психиатр должен знать основные признаки передозировки. Они могут быть изложены следующим образом. Сердечно-сосудистые эффекты включают фибрилляцию желудочков, нарушение проводимости и низкое кровяное давление. Частота пульса может быть повышенной или пониженной, что в определенной степени зависит от нарушения проводимости. Нарушение дыхания ведет к респираторной недостаточности. Возникающая гипоксия увеличивает возможность сердечных осложнений. Может развиться аспирационная пневмония. Осложнения со стороны центральной нервной системы таковы: возбуждение, мышечные подергивания, судороги, галлюцинации, делирий, кома. Могут развиться пирамидные и экстрапирамидные симптомы. Парасимпатические симптомы - это сухость во рту, расширение зрачков, затуманенность зрения, задержка мочеиспускания, пирексия. Большинство больных нуждаются только в наблюдении и уходе, но особенно важен контроль за сердечной деятельностью, а при аритмии необходима срочная помощь специалиста в отделении интенсивной терапии. Трициклические антидепрессанты задерживают опорожнение желудка, поэтому при передозировке его необходимо промыть в течение нескольких часов после приема чрезмерной дозы препарата. Промывание должно проводиться с особой осторожностью, чтобы предотвратить возможность аспирации желудочного содержимого. Если это необходимо, перед промыванием в трахею вводится интубационная трубка с надувной манжетой.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ И ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА

Сердечно-сосудистые побочные эффекты трициклических антидепрессантов, описанные ранее, в комплексе с их кардиотоксическим эффектом при передозировке позволили предположить, что трициклические антидепрессанты могут быть опасными для пациентов с заболеваниями сердца. Данные противоречивы: Британская служба мониторинга лекарств (British drug monitoring system) связывает некоторые смертельные случаи при поражениях сердца с амитриптилином (Coull et al. 1970), но такая же система в Соединенных Штатах не подтверждает этой связи (Boston Collaborative Drug Surveillance Program 1972). Трициклические антидепрессанты обладают холинолитическим и хинидиноподобным действием и ослабляют сократительную функцию миокарда. Эти лекарства, таким образом, могут нарушать сердечную деятельность. Однако Veith et al. (1982) не обнаружили воздействия трициклических антидепрессантов на функцию левого желудочка (как в покое, так и после физической нагрузки) у депрессивных пациентов с хроническим заболеванием сердца.

Как уже отмечалось, возможно, что антидепрессанты без выраженного холинолитического действия (такие, как миансерин или тразодон) более безопасны, чем другие антидепрессанты, однако это не доказано. Orme (1984) пришел к выводу, что любые антидепрессанты в общем безопасны для больных с легкими сердечными заболеваниями, но при тяжелых поражениях сердца (например, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, электрокардиографически подтвержденная блокада пучка Гиса или блокада сердца) трициклические антидепрессанты могут применяться только с очень большой осторожностью.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ

Метаболизм трициклических антидепрессантов конкурентно тормозится производными фенотиазина и усиливается барбитуратами (но не бензодиазепинами). Трициклические антидепрессанты усиливают прессорный эффект норадреналина, адреналина и фенилефрина путем торможения их обратного захвата (Boakes et al. 1973), и это может осложнить применение местной анестезии при стоматологических операциях или в других случаях хирургического вмешательства. Трициклические антидепрессанты препятствуют также действию гипотензивных препаратов бетанидина, клонидина, дебризоквина и гуанетидина. Но они не взаимодействуют с бета-адреноблокаторами, употребляемыми для лечения гипертонии. В качестве альтернативы миансерин может применяться для лечения больных депрессией, которые страдают также и гипертонией, поскольку он взаимодействует только с клонидином. Взаимодействие трициклических антидепрессантов с ингибиторами моноаминоксидазы рассматривается далее.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Противопоказания включают агранулоцитоз, тяжелое поражение печени, глаукому и гипертрофию простаты. Эти лекарства необходимо весьма осторожно назначать эпилептикам, пожилым, а также пациентам после коронарных тромбозов.

ПРИМЕНЕНИЕ

Клиницист должен быть хорошо знаком с двумя «стандартными» препаратами, один из которых обладает более выраженным седативным действием. Амитриптилин (более седативный) и имипрамин (менее седативный) отвечают этим требованиям и тщательно исследованы во многих клинических испытаниях. Врач должен также знать препарат, который имеет мало антихолинергических побочных эффектов и менее кардиотоксичен, чем остальные; можно выбрать, например, миансерин, хотя пока нет уверенности в том, что его антидепрессивное действие столь же сильно, как у амитриптилина. Нет смысла менять один трициклический препарат на другой в надежде получить терапевтический эффект, если один из них такого эффекта уже не дал; нет также смысла в назначении одновременно двух или более этих препаратов (комбинирование трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы рассматривается далее). Не дают преимуществ и препараты, содержащие сочетание антидепрессанта и нейролептика - производного фенотиазина. Ажитация обычно так же хорошо поддается контролю седативным антидепрессантом. Если необходимо поддержать его действие производным фенотиазина, то лучше давать эти лекарства раздельно, чтобы установить адекватные дозы каждого из препаратов независимо.

Если депрессивному больному необходимо гипотензивное средство, то лучше, если для этой цели используется диуретик, соответствующий бета-адреноблокатор (такой как пропранолол) или комбинация этих двух препаратов. Если это невозможно, требуется тщательно измерять кровяное давление не реже чем раз в неделю, поскольку другие гипотензивные средства могут вступать во взаимодействие с трициклическими препаратами, о чем говорилось ранее. При необходимости корректируется доза гипотензивного средства. Важно также продолжать измерять кровяное давление и быть готовым пересмотреть дозу гипотензивного средства при отмене антидепрессанта.

Выбрав соответствующее антидепрессивное средство, очень важно объяснить больному, что терапевтический эффект может наступить не сразу, а через две-три недели, хотя сон, вероятно, улучшится раньше. Необходимо также сообщить, что побочные эффекты (сухость во рту, нарушения аккомодации, запор) появятся раньше терапевтического эффекта. Более пожилой человек должен быть предупрежден о возможности постуральной гипотензии. Следует убедить больного, что большинство из этих явлений постепенно будут исчезать с продолжением применения препарата. Поскольку самочувствие больного может ухудшиться из-за побочных явлений до наступления терапевтического эффекта, врач должен повторно навестить его через неделю (тяжелых депрессивных больных - еще раньше), установить, какие именно побочные явления возникли, и объяснить происхождение тех из них, о которых ранее не было сказано. Он должен ободрить больного, убедить его продолжать прием лекарства, одновременно оценив глубину депрессии.

Начальная доза должна быть умеренной (например, амитриптилин назначают в количестве 75–100 мг в день). При необходимости эту дозу увеличивают примерно через неделю, когда степень выраженности побочных явлений уже может быть выяснена. Вся доза антидепрессанта обычно назначается на ночь, так что седативный эффект лекарства может улучшить сон, а пик побочных явлений приходится на ночное время и, вероятно, больной его не заметит. Дозы должны быть меньшими у пожилых пациентов, у тех, у кого имеются сердечные заболевания, гипертрофия простаты или другие состояния, которые могут обостриться вследствие приема трициклических антидепрессантов, а также у больных с заболеваниями печени и почек.

Если через две или три недели депрессивное состояние не смягчается, не следует менять одно лекарство на другое. Вместо этого врач должен попытаться выяснить, почему не был достигнут терапевтический эффект: принимал ли пациент лекарство в назначенной дозе; правилен ли диагноз; какие социальные факторы играют роль в поддержании болезненного состояния. Негативное отношение пациента к приему антидепрессантов - обычное явление. Оно связано с мрачной уверенностью депрессивного больного в том, что уже ничто не может ему помочь, нежеланием терпеть неприятные побочные явления и опасением, что однажды начав прием лекарства, он уже никогда не сможет от него отказаться.

В случае достижения терапевтического эффекта следует продолжать применение лекарства в полной дозе в течение еще шести недель. Затем лечение необходимо продолжать сниженной дозой на протяжении следующих шести месяцев (Mindham et al. 1973). Если при сокращении дозы возникает обострение, прежняя доза должна быть восстановлена по меньшей мере на три месяца, и только тогда можно попробовать повторно снизить дозу. (Существует иная тактика: прекращение терапии сразу после окончания депрессивной фазы. - Ред.)

Применение является необходимым условием выздоровления депрессивных больных. Действие лекарств на организм становится заметным через несколько недель. Среди всех видов ов особое место занимают трициклические.

Трициклические успешно применяются для лечения депрессивных состояний, а также некоторых других заболеваний. Длительность курса применения должна быть не менее 6 месяцев, несмотря на возможное заметное улучшение после первых 2-3 недель. Полноценное подавление симптомов начинается после длительного приема. В этом особенность этих препаратов. Они дают стойкий эффект при условии правильного их приема.

Побочные эффекты при приеме трициклических антидепрессантов почти не возникают, а если и бывают, то очень быстро проходят. При окончании курса происходит постепенное прерывание приема антидепрессантов, в целях предупреждения синдрома отмены.

Трициклические антидепрессанты часто используются для лечения других заболеваний, таких как: мигрень, головные боли регулярного характера, болевые симптомы различной этиологии, обессивно-компульсивное расстройство. Также эффективно использование этих антидепрессантов при лечении расстройств сна. Причина широкого применения трициклических антидепрессантов в их воздействии на химические процессы головного мозга.

Свое название эта группа антидепрессантов получила из-за структуры химического соединения, которое состоит их трех циклов.

Трициклические антидепрессанты, как и другие виды, назначаются строго индивидуально.

Их эффективность зависит от целого ряда особенностей:

• глубина депрессии;
• возраст;
• регулярность применения;
• предыдущие курсы лечения;
• совместимость с другими препаратами;
• соматическое состояние пациента;
• возможные побочные эффекты.

Решение вопроса о том, какие антидепрессанты назначить: сильные или слабые, должен принять врач. Иногда требуется длительное лечение слабыми препаратами, а иногда больший эффект достигается путем кратковременного применения сильных антидепрессантов. Очень часто, чтобы выбрать нужный препарат, приходится использовать несколько видов лекарств.

Особенностью применения трициклических препаратов является то, что их назначают в маленьких дозах, постепенно увеличивая до нужной концентрации.

Нужно помнить, что депрессию нужно именно вылечить. Если её не долечить, то симптомы обязательно вернуться снова, так как улучшение не означает исцеление. Если у человека после лечения происходит рецидив, то следующий курс лечение должен быть глубже и длительнее предыдущего.

Трициклические препараты подходят далеко не всем. Причина этого в их длительном действии. Некоторые пациенты, особенно склонные к суициду, не будут ощущать облегчения от приема этой группы антидепрессантов. Кроме того, передозировка этих препаратов может быть чревата летальным исходом. Противопоказаны трициклические препараты и при некоторых хронических болезнях.

Трициклические препараты: тразодон , докселин, лофепрамин. Идеальных препаратов не существует, но все-таки именно трициклические препараты чаще всего достигают стойкого эффекта.

Трициклические антидепрессанты: эффективность

Статистика применения трициклических антидепрессантов диктует нам цифру 70%, то есть в 7 случаях из 10 при применении лекарств этой группы наблюдается стойкое улучшение состояния уже после непродолжительного применения препаратов.

Однако 3 случая из 10 такого улучшения не почувствуют и возникнет вопрос о дальнейшем употреблении лекарственного средства. Это самый сложный вопрос. С одной стороны, это может быть временным явлением, так как особенностью препаратов трициклической группы является длительность применения, с другой стороны, нет гарантии результативности при любой продолжительности.

Влияние трициклических препаратов, как и других видов, индивидуально. Но все-таки, в психиатрии существует правило: чем тяжелее депрессивное расстройство, тем больше эффект трициклических антидепрессантов при условии их длительного приема.

Очень часто люди бросают употреблять антидепрессанты через 1-2 недели, так как не видят эффекта. Врачи не поддерживают этого и рекомендуют принимать решение о прекращении приема лекарственных средств не ранее, чем через 4-6 недель после начала лечения. Если депрессия сопровождается нарушением сна и головными болями, то эффект от лечения больные почувствуют сразу. Снижение болевых симптомов и нормализация сна наступают уже через неделю приема.

Обычно назначение лечения происходит следующим образом: препараты назначаются в маленьких дозах, постепенно их увеличивая. Оптимальная доза достигается к 3-4 неделе приема антидепрессантов и сохраняется длительное время. В редких случаях, препарат можно отменить или заменить антидепрессантом другого типа. Но, как правило, врачи не рекомендуют бросать прием трициклических антидепрессантов даже при отсутствии видимых изменений состояния.

И, наоборот, при заметном улучшении состояния, прием лекарств также нужно продолжать. Если прекратить лечение, то симптомы депрессии вернуться с новой силой. И последующий курс лечения будет более длительным и сложным. Не вылеченная депрессия имеет свойство возвращаться в более глубоких формах.

При лечении трициклическим препаратами очень важно точно соблюдать дозировку. Нельзя резко прекращать прием лекарств. Так как это может привести к синдрому отмены. К концу курса нужно постепенно снижать дозировку антидепрессантов медленно сводя к нулю их использование.

Помните о том, что решение об увеличении или снижении дозировки препаратов принимается только лечащим врачом. Нельзя самостоятельно корректировать режим приема или дозы лекарства. Это опасно для здоровья и вредно для лечения депрессии в целом.

Группу трициклических антидепрессантов представляют препараты разных торговых марок и названий. Но основами всех лекарств этой группы являются: , имипрамин, доксеапин, тразодон, миансерин, лофепрамин.

Не может быть лучших или худших препаратов. Назначение препарата, а также подбор курса лечение сугубо индивидуальны. Не может быть двух одинаковых людей, одинаковых депрессий. Каждый случай индивидуален и нуждается в тонкой диагностике, глубоком анализе и учете всех индивидуальных особенностей, включая пол, возраст общее состояние больного и даже таких особенностей, как менструальный цикл (у женщин) и частоту половых отношений.

Если все-таки сделан вывод о неэффективности препаратов, то врач может назначить антидепрессант другого вида.

Риски трициклических антидепрессантов

Медицинская статистика утверждает, что абсолютное большинство пациентов, использующих в лечении трициклические антидепрессанты, не наблюдают побочных эффектов, либо замечают незначительные отклонения от нормального состояния, которые быстро проходят.

Тем не менее, следует знать о возможных побочных явлениях при применении трициклических препаратов:

• сухость во рту;
• запоры;
• легкое нарушение зрения;
• повышенное потоотделение.

Обычно при обнаружении перечисленных симптомов рекомендуется продолжать употребление препаратов. Некоторые люди после начала приема антидепрессантов трициклической группы замечают сонливость и вялость. Как правило, побочные явления исчезают самостоятельно после 1-2 недель лечения трициклическими

Препараты для лечения депрессии, используемые в современной медицине, отражают современное понимание роли и места так называемых нейротрансмиттеров – химических веществ, которые обеспечивают передачу нервного импульса между нейронами головного мозга. Так как в «работе» нервной системы задействован не один нейротрансмиттер, то для восстановления их функций используют различные медицинские препараты.

Какие препараты принимать при депрессии?

Основная группа препаратов при лечении депрессивных расстройств – антидепрессанты. Под воздействием входящих в их состав веществ происходит коррекция настроения до присущей индивидуальной нормы, стабилизируется эмоциональный фон, уменьшается беспокойство и тревожность, устраняется заторможенность, увеличивается двигательная и умственная активность. Весь спектр достигаемых эффектов условно назван «тимолептическим действием». На сегодня существует несколько групп антидепрессантов, различных по составу и механизму действия (стимулирующие и успокаивающие).

Антидепрессанты при депрессии – именно те препараты-спасатели, способные облегчить, устранить и предотвратить заболевание. До открытия лекарств этой группы для лечения расстройств активно использовали медикаменты с возбуждающим эффектом, которые способны вызвать у «меланхолика» состояние эйфории. Такими стимуляторами были опиум и иные опиаты, кофеин, женьшень. Наряду с ними для уменьшения возбудимости и снятия тревоги применяли соли брома, валериану, мелиссу, пустырник.

Открытие в 50-х годов прошлого столетия антидепрессантов стало настоящей революцией в психофармакологии. И уже более полувека, эти препараты – «авторитетные» эффективные лекарства от депрессии. Первое лекарство от депрессии было «открыто» совершенно случайно, когда у изопрониазида – препарата, применяемого в комплексном лечении туберкулеза, был обнаружен необычный побочный эффект. Пациенты, которые принимали изопрониазид , отмечали необычно приподнятое настроение, состояние легкости и блаженства. Вскоре этот медикамент стали использовать для лечения депрессивных расстройств. Приблизительно в то же время в ходе экспериментов с различными веществами германским врачом был открыт имипрамин , который также повышал настроение и избавлял от хандры. В отличие от изопрониазида, имипрамин до сих пор присутствует в списке официальных препаратов ВОЗ и совсем недавно являлся самым востребованным и продаваемым антидепрессантом.

Как «спасают» таблетки от депрессии?

Назначение антидепрессантов – откорректировать нарушения в работе отдельных механизмов головного мозга. На сегодняшний день выделено 30 химических посредников – медиаторов, в задачи которых входит перенос информации от одного нейрона к другому. Непосредственное отношение к депрессивным расстройствам имеют три медиатора – биогенных аминов: норадреналин, дофамин и серотонин . Таблетки против депрессии регулируют необходимый уровень концентрации одного или нескольких медиаторов, тем самым корректируют нарушенные в результате заболевания механизмы работы мозга.

Опасны ли препараты против депрессии?

В постсоветской среде бытует мнение, что таблетки против депрессии вредны и вызывают привыкание. Ответ однозначен: антидепрессанты, применяемые сегодня в психофармакологии не вызывают привыкания независимо от длительности их приема. Их задача – помочь организму восстановить нарушенные депрессией механизмы. Препараты от депрессии способны «реконструировать» изломанный недугом внутренний мир и вернуть человека к свойственной ему активности и бодрости.

Когда начинают действовать препараты от депрессии и стресса?

Действие антидепрессантов проявляется не сразу. Как правило, между временем начала их приема и появлением положительного эффекта проходит не менее двух недель, хотя отдельные пациенты отмечают позитивные изменения в настроении уже через одну неделю.

Какие таблетки помогают от депрессии?

Немаловажный момент в выборе препарата – название антидепрессанта. Например: одно и то же лекарство на отечественном рынке может быть представлено десятком фармацевтических компаний. То есть препарат с одним и тем же действующим веществом продается под 10 различными наименованиями. Самыми дешевыми являются отечественные препараты от депрессии и стресса и таблетки производства стран с дешевой рабочей силой. Их минус – они зачастую обладают большим количеством побочных эффектов. Лекарственные препараты, производимые западными фармацевтическими компаниями, – дороже, но их терапевтический эффект – лучше, а побочные эффекты выражены заметно меньше.

Как принимать препараты?

Прием антидепрессантов следует проводить ежедневно, желательно в определенное время. Количество приемов и время зависят от оказываемого лекарством действия. Так, антидепрессанты со снотворным эффектом рекомендовано принимать перед сном. Таблетки, направленные на увеличение активности, принимают в утренние часы.

Какие используют антидепрессанты при депрессии?

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) — самые первые разработки фармацевтов. Препараты этой группы увеличивают в головном мозге содержание норадреналина и серотонина благодаря уменьшению поглощения медиаторов нейронами. Действие лекарств из этой группы может быть как успокаивающим, так и стимулирующим. Истинно антидепрессивный эффект наступает в среднем через 3 недели после начала их приема, а стабильные результаты достигаются только через несколько месяцев лечения. Поскольку данные антидепрессанты блокируют и иные медиаторы, они провоцируют значительный спектр негативных побочных эффектов. Следует учитывать, что передозировка препаратов данной группы может привести к тяжелым последствиям, включая летальный исход. В настоящее время психиатры стараются уменьшить назначение этих «представителей» прошлого поколения.

Как правило, ИМАО назначают тем пациентам, у кого не наступило улучшение после курса лечения трицикличными антидепрессантами. Эти препараты используют при атипичной депрессии – заболевании, некоторые симптомы которого отличаются от проявлений типичной депрессии. Поскольку ИМАО обладают не успокаивающим, а ярко выраженным стимулирующим эффектом, рекомендуется их прием для лечения малой депрессии – дистимии. Препараты блокируют действие фермента моноаминоксидазы, который содержится в нервных окончаниях. Данное вещество разрушает норадреналин и серотонин, которые влияют на настроение.

— более поздний класс препаратов, ставший востребованным благодаря минимальному количеству побочных эффектов, значительно меньшему, чем у антидепрессантов предыдущих двух групп. Действие СИОЗС основано на стимуляции снабжения головного мозга серотонином, который регулирует настроение. Ингибиторы блокируют обратный захват серотонина в синапсе, благодаря чему достигается увеличение концентрации медиатора. Препараты просты в применении и не приводят к передозировке. СИОЗС используют не только для борьбы с депрессивными расстройствами. Они предназначены для борьбы с другими неприятными проблемами, например: с перееданием. СИОЗС не следует назначать больным , так как они могут вызвать маниакальные состояния. Препараты не рекомендуется принимать пациентам с заболеваниями печени, так как именно в этом органе происходят биохимические превращения ингибиторов. Также нужно помнить, что препараты данной группы могут негативно влиять на эректильную функцию.

Также имеются антидепрессанты, которые не входят ни в одну из трех предыдущих групп, так как отличаются и по механизму действия, и по химическому составу.

– последнее достижение психофармакологической науки. На сегодня единственным препаратом этого класса, представленным на российском рынке, является Агомелатин (Мелитор). Средство способно влиять одновременно на 3 типа рецепторов, которые отвечают в организме за регуляцию биологических ритмов. Препарат уже после 7 дней терапии нормализует сон и дневную активность, уменьшает тревогу, восстанавливает работоспособность.

Лечение депрессии антидепрессантами: критерии выбора

Выбор препарата – самая ответственная сторона лечения. Ею должен заниматься только врач. При назначении антидепрессанта необходимо учитывать: возраст пациента, индивидуальную чувствительность к психофармакологическим препаратам, тяжесть депрессии, эффекты от предыдущего лечения, сопутствующее соматическое состояние, принимаемые медикаменты.

Лекарства от депрессии: список антидепрессантов

Трицикличные антидепрессанты

• Азафен
• Амитриптилин,
• Кломипрамин (анафранил),
• Имипрамин (мелипрамин, тофранил),
• Тримипрамин (герфонал),
• Доксепин,
• Дотиепин (досулепин).
• Коаксил
• Фторацизин

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

• Бефол
• Инказан
• Мелипрамин
• Моклобемид
• Пиразидол
• Сиднофен
• Тетриндол

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

• Флуоксетин
• Циталопрам
• Пароксетин
• Сертралин
• Флувоксамин
• Эсциталопрам

Другие антидепрессанты

• Миансерин
• Тразодон
• Миртазапин
• Бупропион
• Тианептин
• Венлафаксин
• Милнаципарин
• Дулоксетин
• Нефазодон

Мелатонинергические антидепрессанты

• Агомелатин (Мелитор)

Какие препараты используют дополнительно?

Иные группы препаратов назначают в индивидуальном порядке в зависимости от медицинских показаний каждого конкретного пациента. Среди средств вспомогательной терапии присутствуют:

Группа транквилизаторов. Обладают пятью составляющими фармакодинамической активности: анксиолитическим, миорелаксантным, снотворным, седативным и противосудорожным. Устраняют страх и тревожность, снимают эмоциональное напряжение. Обладают ярко выраженным успокаивающим действием, нормализуют сон. Действие препаратов направлено на угнетение зон головного мозга, ответственных за эмоциональную сферу: лимбическую систему, гипоталамус, ретикулярную формацию ствола мозга, таламические ядра.

Таблетки от депрессии: список транквилизаторы

Производные бензодиазепина

• Феназепам
• Диазепам
• Хлордиазепоксид
• Медазепам
• Оксазепам
• Мидазолам
• Лоразепам
• Алпразолам
• Тофизопам

Производные дифенилметана

• Гидроксизин

Карбаматы

• Мепробамат
• Эмилкамат
• Мебутамат

Другие анксиолитики

• Бензоктамин
• Буспирон
• Мефеноксалон
• Гедокарнил
• Этифоксин
• Мебикар

Группа нормотимиков. Сглаживают циркулярные расстройства аффективной сферы. Предотвращают развитие депрессивной и маниакальной симптоматики, т.е. «перепады» в настроении. Используют для профилактики рецидивов. Резкое прекращение приема препаратов данной группы может спровоцировать возобновление аффективных колебаний. Используют препараты:

• Вальпроевая кислота
• Лития карбонат
• Лития оксибат
• Карбамазепин
• Вальпромид

Группа нейролептиков. Многогранно влияют на организм, обладают мощными антипсихотическими свойствами. Применяемые при депрессии нейролептики оказывают растормаживающее, активирующее действие. В то же время подавляют чувство страха, ослабляют напряженность. Достигаемые разнообразные эффекты препаратов объяснено с их воздействием на возникновение возбуждения в разных звеньях ЦНС. Как правило, назначают нейролептики:

• Клозапин
• Рисперидон
• Оланзапин
• Кветиапин
• Амисульприд
• Зипразидон
• Арипипразол

Группа ноотропов. Оказывают мощное позитивное воздействие на функции головного мозга. Повышают устойчивость к различным вредоносным факторам. Снижают неврологический дефицит и улучшают кортикосубкортикальные связи. Повышают уровень умственной активности, улучшают познавательные функции, память и внимание. Используют ноотропы:

• Ноотропил
• Пантокальцин
• Фенотропил
• Ноопепт
• Церетон
• Глицин
• Энцефабол

Группа снотворных препаратов. Устраняют нарушения сна, улучшают его качество. Используют препараты от депрессии: список снотворных средств

• Анданте
• Бромизовал
• Донормил
• Ивадал
• Мелаксен
• Нотта
• Сонмил
• Трипсидан
• Флунитразепам
• Эуноктин

Витамины группы В. Оказывают общеукрепляющее действие на ЦНС. Принимают участие в синтезе нейромедиаторов. Положительно действуют на интеллектуальные способности. Увеличивают работоспособность, выносливость. Восполняют «дефицит энергии».

Близкие по структуре фенотиазинам трициклические антидепрессанты предотвращают активный обратный захват в нейронные депо главным образом высвободившегося норадреналина, а при высоких дозах и серотонина. Вероятно, этим объясняются потенцирование ими действия введенных адреналина и норадреналина (но не изадрина) и кардиотоксичность этих препаратов при передозировке. Они также оказывают холинолитическое (антимускариновое) действие.

Терапевтический эффект проявляется через 7 - 14 дней, в течение которых должна произойти необходимая перестройка рецепторов, активированных потенцированными аминами, например снижение активности р-адренорецепторов центральной нервной системы. Вследствие множественности аминов, потенцируемых ингибиторами обратного захвата, однако, маловероятно, что объяснением их эффективности может служить просто смена одной популяции рецепторов.

Родственные препараты ингибируют обратный захват обоих моноаминов в различных соотношениях. Одно из недавно разработанных лекарственных средств, тианептин (атипичный трициклический агент), усиливает обратный захват серотонина. Может показаться, что это противоречит общей аминной гипотезе развития депрессии, однако данный пример учит тому, что не следует упрощать картину сложных компенсаторных реакций на изменения синаптичес-ких концентраций отдельного амина.

Фармакокинетика . Трициклические антидепрессанты при приеме внутрь легко всасываются и быстро проникают в ткани, что свидетельствует об их способности концентрироваться в некоторых тканях (установлено, что они накапливаются в миокарде). Стабильная концентрация в плазме значительно варьирует, но коррелирует с терапевтическим эффектом, поэтому определение ее в плазме важно (хотя часто это невозможно), особенно в отсутствие желаемого терапевтического эффекта.
метаболизируются в печени. Их t1/2 варьирует и составляет для имипрамина (имизин) 15 ч, а для протриптилина 100 ч.

Побочные реакции сходны с вызываемыми холинолитиками (сухость во рту, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, обструкция шейки мочевого пузыря у пожилых мужчин). У мужчин возможно снижение потенции. Также могут отмечаться постуральная гипотензия, тремор, галлюцинации, спутанность сознания, возбуждение и жестокость по отношению к другим и к себе.

Препараты могут провоцировать манию и приступы эпилепсии (следует избегать их применения при наличии таковых в анамнезе). Трициклические антидепрессанты кардиотоксичны и могут вызвать внезапную смерть, чаще у больных с заболеваниями сердца, но иногда и без патологии сердечно-сосудистой системы (см. далее миансерин).

Передозировка вызывает сердечную аритмию, гипотензию и судороги. Лечение проводят противоаритмическими средствами, а- или бета-адреноблокаторами и противосудорожными препаратами, например диазепамом (сибазон). Может развиваться ацидоз; в этом случае назначают бикарбонат натрия. Передозировка представляет собой серьезную угрозу, особенно для детей.

Препараты рекомендуется хранить в местах, недоступных для детей, и информировать больных об опасности передозировки. Очевидно, больного следует предупредить о часто проявляющихся холинолитических (антимускариновых) эффектах препаратов, так как он может быть встревожен этими явлениями. Ему необходимо объяснить их происхождение и то, что они не опасны для жизни, чтобы больной не отказывался от лечения. Привыкание к антидепрессантам не представляет собой проблемы, так как их быстро проявляющиеся эффекты неприятны, однако некоторая зависимость все же развивается.

Взаимодействия . Антидепрессанты потенцируют действие катехоламинов и других симпатомиметиков (но не агонистов бета-2-рецепторов применяемых при астме). Это важно, поскольку даже небольшие количества адреналина или норадреналина, добавляемые к местноанестезирующим средствам в стоматологии, могут вызывать резкое повышение артериального давления.

Средние терапевтические дозы трициклических антидепрессантов в сочетании с ингибиторами МАО, что иногда практикуется в клинике, могут привести к тяжелой интоксикации, напоминающей картину передозировки атропина, поэтому требуется особая осторожность при использовании этой комбинации.

Взаимодействия трициклических антидепрессантов с гипотензивными средствами представляют собой меньшую проблему, чем с метилдопой, которая потенцируется, или с устаревающими препаратами, блокирующими адренергические нейроны; с последними трициклические антидепрессанты вступают в антагонистические отношения, предотвращая их захват адренергическими нервными окончаниями.

Нейролептики ингибируют метаболизм трициклических антидепрессантов . Индукция ферментов, например, противоэпилептическими средствами может снижать вдвое концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме, хотя клиническое значение этого явления невелико вследствие активности некоторых метаболитов. Эффекты алкоголя могут усиливаться.

Выбор трициклических или родственных им антидепрессантов в значительной степени зависит от сопутствующих психотропных эффектов, таких как седативный или стимулирующий. Пациентам с заболеваниями сердца и лицам старческого возраста предпочтительнее назначать миансерин или тразодон как относительно более безопасные препараты.

Применение . Антидепрессанты обычно назначают для приема 2 - 3 раза в день. Однако часто достаточно одного приема вечером, особенно препаратов, оказывающих седативное действие. Поскольку период полувыведения из плазмы большинства антидепрессантов достаточно длителен, то пик их концентрации в плазме будет достигнут в ночное время. Однако препараты, оказывающие стимулирующее действие, при приеме вечером могут провоцировать бессонницу.

Дозы . Общая схема лечения антидепрессантами, предусматривающая быстрое достижение терапевтического эффекта и его поддержание с учетом способности к кумуляции некоторых трициклических антидепрессантов с длительным t1/2, приведена ниже.
Амитриптилин назначают однократно за 3 ч до сна или
Имипрамин (имизин) утром: 1-й день 50 мг 2-й день 75 мг 3-й день 100 мг 4-й день 150 мг

Через 14 дней при отсутствии желаемого эффекта дозу увеличивают на 25 мг каждые 2-3 дня до достижения максимальной суточной дозы 200 мг.

На 28-й день при отсутствии эффекта препарат заменяют или решают вопрос о правильности диагноза.

В определенной степени возможно накопление препарата в организме, поэтому по достижении терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до минимальной, обеспечивающей его стабильность.

Существует мнение, что трициклические антидепрессанты клинически эффективны при определенном терапевтическом диапазоне их концентрации в крови, выше и ниже которого они неэффективны. В связи с этим отсутствие или исчезновение эффекта означает, что концентрация препарата в плазме либо слишком высокая, либо слишком низкая. Это не удивительно, так как при больших концентрациях лекарственные средства могут устранять свой собственный эффект посредством ряда механизмов, например активируя или блокируя рецепторы с невысоким к ним сродством при низких концентрациях в крови. Это так называемое терапевтическое окно имеет большое клиническое значение, так как усложняет лечение больного.

Продолжительность лечения и отмена трициклических антидепрессантов

Лечение антидепрессантами проводят в течение 3 - 6 мес, а затем в течение 6 нед препарат отменяют, чтобы избежать остро развивающегося объективно неприятного синдрома отмены, который может наступить при резком прекращении лечения.

Синдром отмены сопровождается головной болью, тошнотой, состоянием тревоги и плохими сновидениями. Если у больного устанавливается униполярная циклическая депрессия, то препарат продолжают применять в течение длительного времени в поддерживающей дозе 25 - 50 мг/сут. Рецидив депрессии может произойти примерно через 2 мес, поэтому необходимо тщательно наблюдать за больным.

Кроме того, применяют при ночном недержании мочи и хронических болях. Небольшие дозы амитриптилина могут быть эффективными при патологической смешливости или плаксивости, сопровождающих двустороннее поражение переднего мозга, например при рассеянном склерозе.

Другие лекарственные средства , перечисленные в таблице, также эффективны. Они мало различаются по своим эффектам; возможно, некоторые из них менее кардиотоксичны при передозировке, например миансерин (см. ниже).

Предостережение . Положительное действие антидепрессантов может проявиться спустя 7 - 14 дней, о чем следует предупредить больного, так как эти препараты обычно назначают больным, решившим покончить счеты с жизнью. Электрошоковая терапия (ЭШТ) действует быстрее, и к ней прибегают в начале лечения, не откладывая и назначения препаратов.

Эпилепсия . Антидепрессанты могут провоцировать припадки эпилепсии у лиц с наследственной предрасположенностью (семейное заболевание), или у подвергавшихся ранее ЭШТ, либо имеющих органическое поражение мозга. Больным эпилепсией, получавшим противосудорожные средства, требуются более высокие дозы, чтобы компенсировать индукцию печеночных ферментов антиконвульсантами.

Атипичные антидепрессанты . Миансерин (t12 30 ч) не ингибирует аминную помпу; он может действовать через центральные а2-адренорецепторы. Препарат представляет собой седативное средство, обладающее небольшим холинолитическим (антимускариновым) действием; он менее кардиотоксичен, чем трициклические антидепрессанты, особенно при острой передозировке. Все эти свойства делают препарат наиболее адекватным для лечения больных пожилого возраста. Однако миансерин обладает способностью вызывать аллергические изменения крови, агранулоцитоз и апластическую анемию (побочная реакция типа В) главным образом в течение первых недель лечения, когда следует контролировать результаты анализа крови (ежемесячно в течение 3 мес).

В начале XX века основным методом лечения большой депрессии была «шоковая» терапия, которую проводили путем введения инсулина, вызывавшего гипогликемию, или лошадиной сыворотки. В 1930-х годах начали использовать ЭСТ, что было большим достижением в этой области. ЭСТ и в наше время считается весьма эффективным и безопасным методом лечения большой депрессии. Наряду с другими методами, данный метод применяется при тяжелой депрессии, депрессии с психотическими симптомами, смешанных эпизодах биполярного расстройства, а также при возникновении непосредственной угрозы жизни вследствие суицидальных намерений или отказа от приема пиши и жидкости.

В 1940-х и 1950-х годах в качестве антидепрессантов использовались психостимуляторы (например, D-амфетамин и метилфенидат), но их применение было ограничено из-за побочных эффектов. Психостимуляторы по-прежнему используют в качестве вспомогательных средств (для усиления эффекта антидепрессантов), а иногда и в качестве монотерапии у пожилых или соматически ослабленных пациентов, хотя эффективность этого метода в контролируемых исследованиях не доказана. В середине 1950-х годов произошел значительный прорыв в фармакотерапии большой депрессии, когда случайно было обнаружено, что ипрониазид - ингибитор моноаминооксидазы (ИМАО), использовавшийся для лечения туберкулеза, способен повышать настроение. Те же свойства были найдены и у имипрамина, который был разработан в качестве альтернативы нейролептику хлорпромазину. Однако оказалось, что препарат не обладает антипсихотическими свойствами, но может применяться в качестве антидепрессанта. Для лечения депрессии имипрамин начали использовать в США в 19S8 году. В последующие несколько лет появилась целая серия новых трмщиклических антидепрессаптов (ТЦА), обладавших сходным фармакологическим и клиническим действием. ТЦА, относящиеся к вторичным аминам (например, дезипрамин, являющийся метаболитом имипрамина, или нортриптилин - метаболит амитриптилина), оказались более безопасными, чем третичные амины, но по-прежнему были способны вызывать целый ряд серьезных побочных эффектов. В 1982 году в клиническую практику был введен тразодон, который широко применялся до тех пор, пока в 1988 году не появился первый препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин (прозак). Флуоксетин был первым препаратом из группы СИОЗС, одобренным FDA для лечения депрессии. Однако пятью годами раньше в Швейцарии начал применяться другой препарат из группы СИОЗС - флувоксамин (лувокс). СИОЗС совершили революцию в лечении большой депрессии, так как вызывали значительно меньше побочных эффектов и были более удобными в применении, не требуя столь длительного титрования дозы, как ТЦА и ИМАО.

Значение СИОЗС переросло чисто медицинские рамки, они стали неотъемлемой частью американской культуры и породили ряд вопросов, связанных с их использованием. Благодаря этим препаратам в общественном мнении улучшилось понимание того, что тяжелые психические заболевания имеют биологические корни, а психиатрический диагноз и необходимость лечения у психиатра многими перестали восприниматься как клеймо. В то же время возникли вопросы - не слишком ли часто назначаются антидепрессанты и не вытесняет ли фармакотерапия другие эффективные методы лечения психических расстройств?

В 1993 году, на четыре года позже, чем флуоксетин, сертралин (золофт), а вслед за ним и пароксетин (паксил) получили одобрение FDA и стали применяться в лечении большой депрессии. Позднее FDA одобрила применение этих двух препаратов при паническом расстройстве и обсессивно-компульсивмом расстройстве (ОКР). Флувоксамин был разрешен к применению в США только для лечения ОКР, однако во многих странах он используется и для лечения депрессии. Несколько позже широкое распространение получил еще один представитель группы СИОЗС - циталопрам (ципрамил).

В последнее время в клиническую практику были введены так называемые атипичные антидепрессанты, отличающиеся по механизму действия от СИОЗС. Бупропион (веллбутрин) - моноциклический аминокетон - впервые появился на фармацевтическом рынке в 1989 году. Тем не менее до настоящего времени механизм его действия остается неясным. Венлафаксин (эффексор) - двойной ингибитор обратного захвата (как серотонина, так и норадреналина) - близок по механизму действия к ТЦА, но, в отличие от них, лишен целого ряда серьезных побочных эффектов, в том числе не оказывает токсического действия на сердце. Нефазодон (серзон) - препарат, фармакологически родственный тразодону, является слабым ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина и мощным антагонистом 5-НТ 2 -рецепторов. Последний из недавно одобренных антидепрессантов - миртазапин (ре-мерон) - антагонист 5-НТ2 - и 5-НТ3 -рецепторов и агонист альфа 2 -адренорецепторов. Во многих странах (но не в США) используются обратимые ингибиторы моноаминооксидазы, такие как моклобемид, которые, в отличие от традиционных необратимых ингибиторов МАО, не требуют ограничений в диете.

Выбор антидепрессанта

Немногим более чем в половине случаев после первого эпизода большой депрессии заболевание приобретает рецидивирующее течение, однако предсказать в дебюте депрессии ее дальнейшее течение невозможно.

При выборе препарата, который может назначаться на многие годы, нужно учитывать его эффективность, побочные эффекты, возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами, стоимость препарата и механизм его действия. Цель лечения заключается в восстановлении состояния полной эутимии, а не просто в смягчении симптоматики, что может быть расценено лишь как частичный терапевтический эффект. Эффект монотерапии первым выбранным препаратом может быть недостаточным для решения поставленной цели в долгосрочной перспективе, однако прежде чем переходить к комбинированной терапии, следует попытаться найти такой препарат, монотерапия которым оказала бы необходимое действие.

Возможные побочные эффекты антидепрессантов - постоянный источник беспокойства, как для пациента, так и для врача. Многие из них можно предсказать, зная особенности взаимодействия препарата с различными типами рецепторов.

Тем не менее иногда побочные эффекты имеют положительное значение. Например, у больного, страдающего большой депрессией и коморбидным синдромом раздраженной кишки, способность антидепрессанта блокировать М-холинорецепторы окажет благоприятное влияние, но у пожилого пациента сдеменцией холинолитическое действие препарата усугубит нарушение когнитивных функций. Ортостатическая гипотензия более опасна для пожильгх женщин с остеопорозом (так как при падении они могут сломать бедро), чем для более молодых пациентов. Одна из основных проблем, связанных с длительным приемом ТЦА, - возможность увеличения массы тела, которое иногда бывает значительным. У больных с затрудненным засыпанием нередко возникает соблазн использовать антидепрессант с мощным седативным действием, однако нужно помнить, что это лишь одно из проявлений депрессии, и поэтому нужно лечить заболевание в целом, а не его отдельные симптомы. Так, больному, страдающему инсомнией, вначале такое лечение может помочь, но потом, по мере ослабления депрессии, возникнут проблемы, связанные с затрудненным утренним пробуждением.

Между антидепрессантами и препаратами из других групп возможно лекарственное взаимодействие. Обычно это происходит через торможение ферментов цитохрома Р450, осуществляющих метаболическую деградацию других препаратов, и за счет вытеснения другого препарата из связи с белками. Более подробно вопросы лекарственного взаимодействия обсуждены далее.

Стоимость лечения актуальна не только для больных, но и для врачей и системы здравоохранения. Непатентованные ТЦА (генерики) стоят намного дешевле (в расчете на одну таблетку), чем антидепрессанты нового поколения. Однако нужно учитывать, что стоимость препарата составляет всего 4-6% от стоимости лечения в амбулаторных условиях, и применение более современных препаратов, которые более безопасны и обеспечивают более высокую приверженность больных лечению (комплаентность), в конечном итоге приводит к снижению расходов на лечение.

Выделяют несколько стадий лечения большой депрессии. Согласно Kupfer (1991) различают острую, продолженную и поддерживающую стадии лечения. Острая стадия - начало лечения в симптоматической фазе заболевания. Она предполагает диагностику, назначение лекарственных препаратов и титрование их дозы. Длительность этой стадии обычно исчисляется неделями. Как только удалось достичь значимого улучшения или ремиссии, наступает продолженная стадия, которая длится 4-9 месяцев. Эпизод депрессии, развившийся в этой стадии, считается рецидивом и обычно расценивается как продолжение того же эпизода, по поводу которого было начато лечение вострой стадии. К окончанию этой стадии больной находится в состоянии ремиссии после данного завершившегося депрессивного эпизода. Поддерживающая терапия проводится больным, нуждающимся в продолжении лечения. Ее длительность не ограничена, цель - предотвратить развитие нового эпизода. Поддерживающая терапия показана при рецидивирующем течении большой депрессии, особенно в тех случаях, когда больной уже перенес три или более депрессивных эпизодов любой тяжести либо не менее двух тяжелых эпизодов. Если на этапе поддерживающей терапии возникает усиление симптомов, то оно рассматривается как новый эпизод депрессии, а не рецидив старого.

Номенклатура антидепрессантов. Группы антидепрессантов именуются по своему механизму действия (например, ингибиторы МАО или СИОЗС) или химической структуре (например, ТЦА или гетероциклические антидепрессанты). Эффект большинства антидепрессантов связывают с воздействием на норадренергическую, серотонинергическую или дофаминергическую системы. Антидепрессанты отличаются по интенсивности торможения обратного захвата разных моноаминов.

Соотношение влияния антидепрессантов на обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина (НА), выраженное в логорифмическом виде (по данным, полученным in vitro). Чем длиннее столбик, тем более селективно препарат влияет на захват серотонина; чем короче столбик, тем более селективно препарат влияет на обратный захват норадреналина.

Трициклические аитидепрессанты

За последние тридцать лет эффективность трициклических антидепрессантов была многократно подтверждена в плацебо-контролируемых испытаниях. До того, как появились антидепрессанты нового поколения, трициклические антидепрессанты были препаратами выбора, и такие препараты, как имипрамин или амитриптилин, до сих пор считаются во многих исследованиях «золотым стандартом» лечения. Предполагают, что основной механизма действия трициклических антидепрессантов состоит в торможении в мозге обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями, хотя препараты этой группы тормозят и обратный захват серотонина. Исключение составляет кломипрамин (анафранил), являющийся более мощным и избирательным ингибитором обратного захвата серотонита, чем другие трициклические антидепрессанты. Кломипрамин применяется в США, главным образом, для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, но в европейских странах в течение многих лет используется и как антидепрессант. трициклические антидепрессанты, относящиеся к вторичным аминам, более избирательно тормозят обратный захват норадреналина, чем их третичные предшественники. Предполагают, что торможение обратного захвата норадреналина является причиной активизации поведения и артериальной гипертензии у некоторых больных, принимающих трициклические антидепрессанты.

Трициклические антидепрессанты - единственный класс антидепрессантов, для которого характерна зависимость между уровнем препарата в сыворотке и антидепрессивной активностью. Терапевтическая концентрация имипрамина в плазме составляет более 200 нг/мл (с учетом имипрамина и дезипрамина). Напротив, у нортриптилина терапевтическое окно находится в интервале 50-150 нг/мл; если концентрация будет выше или ниже этих значений, то его антидепрессивное действие ослабляется.

Побочные эффекты трициклических антидепрессантов могут ограничивать их использование у некоторых больных. Некоторые из них можно ослабить, если начинать лечение с небольшой дозы, а потом ее постепенно повышать. На фоне длительного приема препарата седативный эффект, как правило, проходит, в то время как ортостатическая гипотензия со временем обычно не уменьшается. Следует избегать резкой отмены ТЦА из-за опасности рикошетного эффекта, вызванного прекращением холинолитического действия и проявляющегося инсомнией и диареей. Более серьезной проблемой является то, что, по сравнению со многими антидепрессантами нового поколения, трициклические антидепрессанты обладают низким терапевтическим индексом и оказывают неблагоприятное влияние на сердце. Передозировка с одномоментным приемом 7-10-дневной дозы препарата может привести к летальному исходу. Кардиотоксичность при передозировке обусловлена блокадой быстрых натриевых каналов, что характерно для антиаритмических средств типа 1а.

Лечение обычно начинают с 25-50 мг/сут амитриптилина, дезипрамина или имипрамина или с 10-25 мг/сут нортриптилина. При наличии коморбидного панического расстройства следует придерживаться нижней границы указанного диапазона доз, поскольку такие больные очень чувствительны к побочным эффектам. Дозу постепенно увеличивают в течение 7-14 дней до нижней терапевтической дозы. Спустя 2-3 недели возможно дальнейшее увеличение дозы. У детей и лиц старше 40 лет до назначения трициклических антидепрессантов необходимо проведение ЭКГ. Однако многие клиницисты проводят ЭКГ всем больным, которым предполагают назначитьтрициклические антидепрессанты.

Накоплен немалый объем информации, касающейся подходов к дозированию ТЦА при поддерживающей терапии и их эффективности при рекуррентной депрессии. Вопреки практике применения относительно высоких доз в острой стадии лечения и более низких доз на стадии поддерживающей терапии, исследования с ТЦА показывают, что дозу, оказавшуюся эффективной в острой стадии, следует в последующем сохранять при продолженной и поддерживающей терапии. Показана эффективность длительной терапии ТЦА при рекуррентной депрессии. В одном из исследований были отобраны больные, среднее количество больших депрессивных эпизодов у которых составило 4,2, причем два эпизода имели место за последние 4 года. Всем испытуемым были назначены терапевтические дозы имипрамина. Больные с хорошей реакцией на лечение подверглись рандомизации. У 80% больных, продолжавших после рандомизации принимать имипрамин в первоначальной терапевтической дозе, в течение 3 лет не было обострений. В той же группе, где после рандомизации больные принимали плацебо, у 90% из них развились рецидивы или новые депрессивные эпизоды.

Хотя амоксапин и мапротилин относятся ктетрациклическим антидепрессантам, они во многом сходны с ТЦА. Мапротилин является ингибитором обратного захвата норадреналина. Амоксапин метаболизируется с образованием нейролептика локсапина, поэтому может одновременно воздействовать и на аффективные, и на психотические расстройства. Но поскольку он представляет собой своего рода комбинацию антидепрессанта и антипсихотика с фиксированным соотношением их активности, он обычно не является средством выбора, так как невозможно индивидуально подобрать дозу метаболита, обладающего антипсихотической активностью. Кроме того, при длительном лечении амоксапином есть опасность развития поздней дискинезии.

Кломипрамин - трициклический антидепрессант с уникальным фармакологическим действием. В отличие от других трициклических антидепрессантов, кломипрамин более избирательно тормозит обратный захват серотонина (приблизительно в 5 раз сильнее, чем норадреналина). Многие считают его «смешанным ингибитором обратного захвата», который имеет некоторые преимущества при лечении наиболее тяжелых случаев депрессии. Однако не все разделяют эту точку зрения. Научная группа по изучению антидепрессантов из Датского университета в двух различных исследованиях сравнивала эффективность кломипрамина с эффективностью пароксетина или циталопрама. Согласно результатам этих исследований, кломипрамин, смешанный ингибитор обратного захвата, превзошел по эффективности оба препарата СИОЗС. В другом исследовании, где сравнивалась эффективность имипрамина и пароксетина, достоверных различий получено не было, хотя, возможно, средняя доза имипрамина (150 мг/сут) была слишком низкой. Сравнение в условиях стационара эффективности флуоксетина и имипрамина не выявило различий.

Трициклические антидепрессанты имеют некоторые преимущества перед антидепрессантами нового поколения, в том числе такие, как убедительно доказанная эффективность, более чем 35-летний опыт использования, более низкая стоимость одной таблетки, возможность принимать препарат один раз в день. Однако они значительно проигрывают из-за побочных эффектов и сравнительно низкой безопасности. Трициклические антидепрессанты по-прежнему играют важную роль в лечении большой депрессии, хотя и не являются больше препаратами первого выбора.

Ингибиторы моноаминооксидазы

В США в настоящее время применяются, главным образом, необратимые неселективные ингибиторы МАО, блокирующие одновременно МАО-А и МАО-В. В других странах используют обратимые и более селективные препараты, такие как моклобемид. Благодаря тому, что эти препараты избирательно действуют только на одну изоформу фермента, их прием не требует ограничений в диете, необходимых при использовании более ранних препаратов этой группы. На фармацевтическом рынке США ингибиторы МАО на сегодняшний день представлены тремя препаратами: это фенелзин (нардил), транилципромин (парнат) и изокарбоксазид (марплан). Все они ингибируют МАО-А, метаболизирующую норадреналин, серотонин и адреналин, и МАО-В, метаболизирующую фенилэтиламин, фенилэтаноламиин, тирамин и бензиламин. Дофамин является субстратом для обеих изоформ фермента, но в ЦНС он метаболизируется преимущественно МАО-В.

Терапевтический эффект ингибиторов МАО пропорционален их способности тормозить активность МАО тромбоцитов. Терапевтическая доза фенелзина обычно составляет 45-90 мг/суг, траниципромина - 10-30 мг/суг, изокарбоксазида - 30-50 мг/суг. Лечение фенелзином часто начинают с дозы 15 мг/суг в течение 2-4 дней, а затем ее увеличивают до 30 мг/суг и далее с каждой неделей прибавляют еще по 15 мг. Лечение транилципромином обычно начинают с дозы 10 мг/суг в течение 2-4 дней, после чего ее увеличивают до 20 мг/сут, а спустя 7 дней возможно дополнительное увеличение дозы. Начальная доза изокарбоксазида, как правило, составляет 10 мг/сут, затем ее увеличивают до 30-50 мг/сут.

К побочным эффектам ингибиторов МАО относятся ортостатическая гипотензия, сонливость, инсомния, отеки, тахикардия, сердцебиения, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела. Прибавление веса и отеки более выражены при использовании фенелзина - ингибитора МАО из группы гидразинов, чем при приеме транилцип-ромина. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличивать потребление воды и соли, надевать эластичные чулки, назначать флудрогидрокортизон (флоринеф) или небольшие дозы кофеина.

Ввиду опасности нежелательного взаимодействия с тирамин-содержащими продуктами и некоторыми средствами от простуды ингибиторы МАО не являются препаратами выбора при депрессии. При лечении ингибиторами МАО необходимо избегать употребления пищи, богатой тирамином. Поэтому противопоказаны продукты, которые длительно выдерживаются и подвергаются ферментации (например, многие сыры, копчености, маринады, дрожжи, многие сорта вин и пива), большинство препаратов, принимаемых при простудных заболеваниях, декстраметорфан, меперидин и адреналин, часто применяемый вместе с местными анестетиками. Некоторым пациентам удается нарушать диету без серьезных последствий, но им следует напоминать, что содержание тирамина даже в одном куске сыра может сильно варьировать, а возможные последствия включают повышенный риск инсульта и инфаркта миокарда. Многие клиницисты заранее выписывают больным нифедипин (10 мг) или хлорпромазин (100 мг), которые пациент должен принять при появлении сильной головной боли, после чего немедленно обратиться за медицинской помощью.

Ингибиторы МАО являются эффективными антидепрессантами. Их эффективность доказана при большой депрессии, депрессии с атипичными симптомами, депрессии в рамках биполярного расстройства, а также при двух тревожных расстройствах - паническом расстройстве и социальной фобии.

Тразодон. Тразодон относится к триазолопиридинам и отличается от других антидепрессантов по химическим свойствам и механизму действия. В отличие от ТЦА, тразодон практически не обладает холинолитическими и антиаритмическими свойствами, что делает его привлекательным для лечения депрессии. Для лечения депрессии обычно требуются дозы 400-600 мг/сут, но при приеме этой дозы у многих больных возникают выраженная ортостатическая гипотензия и седативный эффект, что ограничивает применение препарата. Лечение обычно начинают с дозы 50-150 мг/сут, затем ее повышают до 400-600 мг/сут (суточную дозу дробят на несколько приемов).

Редким, но серьезным побочным эффектом является приапизм, который развивается в среднем у 1 из 6000 мужчин. При любом проявлении эректильной дисфункции, например, при чрезмерном удлинении эрекции или появлении ее в неподходящей ситуации, больного следует незамедлительно подвергнуть обследованию. В настоящее время, учитывая его седативные свойства, тразодон часто применяют в комбинации с СИОЗС при стойкой инсомнии. Для этого обычно назначают 25-100 мг тразодона за 30-60 мин до отхода ко сну.

Бупропион. Бупропион - соединение из группы аминокетонов, является слабым ингибитором обратного захвата дофамина и норадреналина, но не влияет на обратный захват серотонина. Принимается обычно три раза вдень, при использовании появившейся недавно формы с замедленным высвобождением - два раза в день. В отличие от других антидепрессантов, в частности СИОЗС, бупропион не влияет на сексуальную функцию, что является его большим преимуществом. Кроме того, бупропион не обладает холинолитическим действием, а увеличение массы тела на фоне его приема наблюдается очень редко. Есть данные, что бупропион реже провоцирует переход от депрессии к мании у больных с биполярным расстройством.

Поступление бупропиона на фармацевтический рынок США было приостановлено после нескольких случаев развития эпилептических припадков у больных булимией, принимавших препарат. При приеме стандартной формы бупропиона в дозе, не превышающей 450 мг/сут, вероятность развития припадков составляет 0,33-0,44% (для сравнения: при приеме 100 мг/сут ТЦА она составляет 0,1%, а при приеме 200 мг/сут ТЦА - 0,6-0,9%). Лечение стандартной формой бупропиона начинают с дозы 75-100 мг/сут, затем ее увеличивают до 150-450 мг/сут. Чтобы снизить риск припадков при использовании стандартной формы бупропиона, рекомендуют одномоментно более 150 мг, при этом интервал между приемами должен составлять не менее 4 часов. Форму с замедленным высвобождением обычно назначают по 150 мг два раза вдень. Риск эпилептических припадков при приеме этой формы ниже - возможно, из-за более низкой пиковой концентрации препарата. Недавно бупропион был одобрен FDA для лечения никотиновой зависимости и сейчас позиционируется на рынке под торговым названием «зибан».

Селективные ингибиторы обратного захвата

В настоящее время применяют пять препаратов из группы СИОЗС: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Все они эффективны при лечении большой депрессии. Кроме того, эффективность некоторых из них доказана при дистимии, депрессивном эпизоде биполярного расстройства, дисфорическом расстройстве поздней лютеальной фазы (предменструальном синдроме), паническом расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве и социальной фобии. Предполагается, что все представители этого класса действуют путем торможения обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями. Хотя все СИОЗС имеют больше сходств, чем различий, и, по-видимому, один и тот же механизм действия, между ними есть различия в спектре побочных эффектов, степени взаимодействия с другими лекарствами, фармакокинетике. Отсутствие эффекта одного из антидепрессантов этой группы не исключает эффективность другого. Тем не менее во многих руководствах рекомендуют в случае неудачи переходить на антидепрессант из другой фармакологической группы.

Флуоксетин. На сегодняшний день флуоксетин является одним из наиболее широко используемых антидепрессантов. Его появление в 1988 году привело к значительным изменениям в практике терапии депрессий. В настоящее время флуоксетин разрешен к применению при большой депрессии, обсессивно-компульсивном расстройстве, булимии. Кроме того, по данным контролируемых исследований, он эффективен при целом ряде других аффективных и тревожных расстройств, в том числе при дисфорическом расстройстве поздней лютеальной фазы (предменструальном синдроме) и паническом расстройстве.

В отличие от ТЦА, у которых кривая «доза-эффект» при депрессии довольно крутая, у флуоксетина в диапазоне доз от 5 до 80 мг/сут она плоская. Определенные трудности при интерпретации этой зависимости связаны с длительным периодом полуэлиминации флуоксетина и его первичного метаболита норфлуоксетина, который также способен тормозить обратный захват серотонина. У флуоксетина он составляет 1-3 суток (в начале лечения) и 4-6 суток (при длительном приеме). Период полуэлиминации норфлуоксетина вне зависимости от длительности приема составляет 4-16 суток.

Плацебо-контролируемые испытания и сравнительные исследования с другими антидепрессантами, в которых участвовали тысячи больных с депрессией, неизменно демонстрировали преимущества флуоксетина. Флуоксетин не вызывает побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому более безопасен, чем ТЦА. Флуоксетин не оказывает клинически значимого влияния на М-холинорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, альфа1-адренорецепторы, а также серотониновые 5-НТ1- и 5-НТ2-рецепторы, чем и объясняется более благоприятный спектр побочных эффектов в сравнении с ТЦА. К наиболее частым побочным эффектам флуоксетина относятся головная боль, раздражительность, инсомния, сонливость, тревога и тремор. Изредка встречаются акатизия (ощущение внутреннего беспокойства, уменьшающееся при двигательной активности) и дистония, которые часто возникают при приеме нейролептиков. Часто встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, сухость во рту, анорексия, диспепсия. После внедрения препарата в практику оказалось, что он не столь часто вызывает тошноту, как это отмечалось в регистрационных исследованиях. К тому же тошноту можно свести к минимуму, если принимать препарат во время или после еды и снизить начальную дозу у особенно чувствительных к нему пациентов. Как правило, тошнота имеет преходящий характер.

Напротив, частота сексуальной дисфункции в регистрационных исследованиях была ниже, чем потом оказалась на практике. Возможно, это связано с тем, что в ранних исследованиях больным не задавалось вопросов о подобных нарушениях. СИОЗС могут вызвать замедленное наступление оргазма или аноргазмию, снижение либидо. Для коррекции этого побочного эффекта предложены различные меры: снижение дозы, лекарственные каникулы (для препаратов с относительно коротким периодом полуэлиминации), а также дополнительное назначение буспирона, йохимбина, амантадина, ципрогептадина или бупропиона.

Рекомендуемая начальная доза флуоксетина - 20 мг/сут, хотя пациенты с повышенной чувствительностью к его побочным эффектам могут начинать с более низкой дозы. У многих больных с депрессией или дистимией доза 20 мг/сут восстанавливает состояние эутимии, но другим больным необходимы более высокие дозы. Титровать дозу следует очень медленно, поскольку равновесное состояние после очередного повышения дозы устанавливается через 40-80 суток. Если на фоне длительной терапии СИОЗС антидепрессивный эффект снижается, то его часто удается усилить путем повышения или снижения дозы. Для лечения обсессивно-компульсивного расстройства часто требуются более высокие дозы флуоксетина, чем для лечения большой депрессии.

Сертралин. Был вторым СИОЗС, который стал применяться в США для лечения депрессии. Он также был одобрен для лечения обсессивно-компульсивного и панического расстройств. При метаболизме сертралина не образуются активные соединения, обладающие терапевтическим действием.

Эффективность сертралина при большой депрессии доказана в целом ряде клинических испытаний. В небольшом исследовании было отмечено, что сертралин эффективнее предотвращает повторные эпизоды депрессии, чем флувоксамин. Более масштабное исследование показало, что при лечении дистимии сертралин в средней дозе 139,6 ± 58,5 мг/сут эквивалентен по своему эффекту имипрамину вдозе 198,8 ± 91,2 мг/сут.

Наиболее частые побочные эффекты сертралина - желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, диарея и диспепсия. Кроме того, он нередко вызывает тремор, головокружение, инсомнию, сонливость, потливость, сухость во рту, сексуальную дисфункцию.

Лечение рекомендуют начинать с дозы 50 мг/сут. Но многие больные лучше переносят схему с более низкой начальной дозой: 25 мг/сут в течение 4 дней, затем 50 мг/сут в течение 5 дней и далее 100 мг/сут. В контролируемом слепом исследовании с гибким дозированием у больных депрессией средняя эффективная доза превысила 100 мг/сут, при этом многим пациентам требовалась доза в диапазоне от 100 до 200 мг/сут.

Пароксетин. Применяется в США для лечения депрессии с 1993 года. Позднее были зарегистрированы и другие его показания: обсессивно-компульсивное и паническое расстройства. Эффективность пароксетина при большой депрессии была убедительно доказана в серии двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Сравнение эффективности различных доз при большой депрессии показало, что у пароксетина плоская кривая "доза-зффект" - в интервале доз от 20 до 50 мг/сут. Тем не менее у некоторых пациентов увеличение дозы приводит к усилению эффекта. Сравнительные исследования у амбулаторных больных показали, что по эффективности пароксетин не уступает имипрамину, кломипрамину, нефазодону и флуоксетину. Два сравнительных исследования, проведенные в условиях стационара, показали, что пароксетин не уступает по эффективности имипрамину и амитриптилину. Однако в другом сравнительном исследовании, проведенном в условиях стационара, пароксетин уступил по эффективности кломипрамину. Во всех сравнительных исследованиях пароксетин вызывал меньше побочных эффектов, чем ТЦА. В 12-месячном исследовании стабильный эффект при использовании пароксетина был сопоставим с таковым у имипрамина, однако при использовании ТЦА число выбывших из исследования из-за непереносимых побочных эффектов было в два раза выше, чем при использовании пароксетина.

Наиболее частые побочные эффекты пароксетина - тошнота, сухость во рту, головная боль, астения, запор, головокружение, инсомния, диарея, сексуальная дисфункция. Следует заметить, что головная боль очень часто встречалась и у больных, принимавших плацебо. Как и при использовании других СИОЗС, тошноту при лечении пароксетином можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды. У большинства больных тошнота носит преходящий характер. Рекомендуемая начальная доза пароксетина - 20 мг/сут. У больных, которые особенно чувствительны к его побочным эффектам, лечение лучше начинать с более низкой дозы - 10 мг/сут, а через 4 дня ее можно увеличить до 20 мг/сут. Контролируемые клинические исследования показали, что минимальная эффективная доза составляет 20 мг/сут. Если требуется более высокая доза, то ее увеличивают с интервалом в 1 неделю.

Флувоксамин. В США используется для лечения обсессивно-компульсивного расстройства. Но, как и другие СИОЗС, флувоксамин эффективен и при большой депрессии. Терапевтическая доза обычно колеблется от 100 до 250 мг/сут.

Венлафаксин. Ингибирует обратный захват как серотонина, так и норадреналина. По некоторым данным, в патогенезе депрессии имеет значение дисфункция и норадренергической, и серотонинергической систем. Венлафаксин действует на обе эти системы, но при этом он лишен побочных эффектов, свойственных ТЦА, и не требует ограничений в приеме других препаратов и диете, как ингибиторы МАО. В связи с этим венлафаксин обладает рядом уникальных свойств, отличающих его от других антидепрессантов. В отличие от СИОЗС, при лечении депрессии венлафаксином кривая «доза-эффект» имеет линейный характер, как и у ТЦА.

Как показали испытания у амбулаторных больных, венлафаксин не уступает по эффективности имипрамину и тразодону. Клиническое исследование, проведенное в условиях стационара, показало, что по эффективности венлафаксин (в средней дозе 200 мг/сут) превосходит флуоксетин (в средней дозе 40 мг/сут) после 4 и 6 недель терапии. В одном из исследований было показано, что венлафаксин может быть полезным при резистентной к лечению депрессии. В этом исследовании депрессия считалась резистентной к терапии при неэффективности:

1. трех различных антидепрессантов, действие которых усиливалось вспомогательными средствами, или
2. ЭСТ и двух различных антидепрессантов со вспомогательными средствами. На 12-й неделе терапии венлафаксином примерно у 20% больных отмечены либо полный эффект (оценка по шкале депрессии Гамильтона

Спектр побочных эффектов венлафаксина сходен с таковым у СИОЗС, при этом наиболее часто встречаются астения, потливость, тошнота, запор, анорексия, рвота, сонливость, сухость во рту, головокружение, раздражительность, тревога, тремор, нарушение аккомодации, расстройство эякуляции/оргазма и снижение потенции у мужчин. Клинический опыт применения препарата показал, что сексуальная дисфункция может возникать и у женщин. Многие из этих побочных эффектов, особенно тошноту, можно свести к минимуму, если начинать лечение с более низкой дозы, чем это рекомендуется в инструкции к препарату. Многие пациенты хорошо переносят венлафаксин, если начальная доза составляет 18,75 мг (половина таблетки 37,5 мг) два раза в день. Через 6 дней дозу повышают до 37,5 мг два раза в день. Эффективная доза венлафаксина колеблется от 75 до 375 мг/сут.

В настоящее время выпускается лекарственная форма венлафаксина с замедленным высвобождением (эффексор XR) в виде капсул, содержащих 37,5 мг, 75 мг и 150 мг активного вещества. Лечение этим препаратом начинают с дозы 37,5 мг/сут, через неделю ее увеличивают до 75 мг/сут. Диапазон эффективных доз в этом случае, вероятно, тот же, что и при приеме обычной формы венлафаксина, хотя в клинических исследованиях венлафаксин XR испытывался в дозах, не превышающих 225 мг/сут. Форма с замедленным высвобождением реже вызывает побочные эффекты, чем обычная форма венлафаксина.

Нефазодон (серзон) - антидепрессант, близкий к тразодону по своей химической структуре. Нефазодон является слабым ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, а также антагонистом серотониновых 5-НТ 2 -рецепторов. Кроме того, нефазодон блокирует альфа1-адренорецепторы, вызывая тем самым ортостатическую гипотензию. По-видимому, нефазодон не оказывает клинически значимого действия на альфа1- и бета-адренорецепторы, М-холинорецепторы, 5-НТ1А -рецепторы, дофаминовые рецепторы и ГАМК-рецепторы. При метаболизме нефазодона образуется ряд активных соединений, в том числе гидроксинефазодон (близкий по своим фармакологическим свойствам к исходному соединению), метахлорфенилпиперазин (мХФП), являющийся агонистом 5-НТ, в - и 5-НТ1С -рецепторов и антагонистом 5-НТ 2 - и 5-НТ3 - рецепторов, а также триазолдионовый метаболит, свойства которого плохо изучены. Концентрация нефазодона в плазме достигает равновесного состояния за 4-5 дней, при этом нефазодон и гидроксинефазодон накапливаются в концентрации, которая в 2-4 раза выше, чем концентрация после однократного приема препарата. Прием нефазодона во время еды замедляет его всасывание, в результате чего пиковая концентрация препарата в плазме может снижаться на 20%.

В США нефазодон получил одобрение FDA в качестве препарата для лечения большой депрессии. Его эффективность при большой депрессии доказана в плацебо-контролируемых исследованиях. Средняя терапевтическая доза при лечении большой депрессии составляет 400-600 мг/сут, ее дробят на два приема. Амбулаторное лечение рекомендуют начинать с дозы 50 мг 2 раза в день, затем ее увеличивают каждые 4-7 дней.

К наиболее частым побочным эффектам нефазодона относятся: сонливость, сухость во рту, тошнота, головокружение, запор, астения, спутанность сознания, нарушение аккомодации.

Нефазадон тормозит активность цитохрома Р450 3А и может взаимодействовать с препаратами, которые являются субстратом этого фермента. Кроме того, он взаимодействует и с теми препаратами, которые связываются с белками плазмы. Поэтому производители не рекомендуют комбинировать нефазодон с терфенадином (селданом), астемизолом (гисманалом), цизапридом (пропульсидом). При одновременном приеме с дигоксином у молодых мужчин нефазадон повышает его максимальную и минимальную концентрацию соответственно на 29 и 27%, при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается на 15%. С осторожностью следует комбинировать с нефазадоном триазол (хальцион) и алпразолам (ксанакс), поскольку он тормозит метаболизм бензодиазепинов. С нефазадоном нельзя сочетать ингибиторы МАО. При переходе с ингибиторов МАО на нефазадон (или наоборот) необходим достаточно длительный отмывочный период. Нефазодон выпускается в таблетках по 100 мг, 150 мг, 200 мг и 250 мг.

Миртазапин (ремерон) - тетрациклический антидепрессант, имеющий пиперазино-азепиновую структуру. Терапевтический эффект миртазапина объясняют усилением норадренергической и серотонинергической передачи в ЦНС. В эксперименте показано, что миртазапин блокирует альфа1-адренорецепторы, что приводит к увеличению выброса норадреналина и серотонина из нервных окончаний. Кроме того, миртазапин является антагонистом 5-НТ2- и 5-НТ3 -рецепторов, но не действует на 5-НТ1А- и 5-НТ1В-рецепторы. Блокада гистаминовых Hj-рецепторов, вероятно, является причиной выраженного седативного эффекта, возникающего при приеме более низких доз препарата. Ортостатическая гипотензия наблюдается относительно редко и может быть обусловлена умеренным а^адреноблокирующим действием препарата на периферии.

Пиковая концентрация миртазапина в плазме достигается через 2-4 часа после приема. Период полуэлиминации составляет 20-40 часов. Метаболизм миртазапина происходит путем деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с глюкуронидом. Гидроксилирование осуществляют изоферменты 1А2 и 2D6 системы цитохрома Р450, в то время как изофермент ЗА катализирует образование N-десметиловых и N-оксидных метаболитов. В интервале доз от 15 до 80 мг/сут существует линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме. Средний период полуэлиминации миртазепина длиннее у женщин (37 часов), чем у мужчин (26 часов), хотя клиническая значимость этого отличия не определена.

Эффективность миртазапина при большой депрессии была доказана в четырех плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных на взрослых амбулаторных пациентах. Средняя эффективная доза в этих исследованиях колебалась от 21 до 32 мг/сут. К наиболее частым побочным эффектам миртазапина относятся: сонливость, повышение аппетита, увеличение массы тела, головокружение. У 15% больных, принимавших миртазепин, отмечен подъем уровня холестерина после еды более чем на 20% (по сравнению с нормой). В регистрационных исследованиях у двух из 2796 пациентов возник агранулоцитоз, а у третьего больного - нейтропения. Мартазапин нельзя комбинировать с ингибиторами МАО, а при переходе с него на ингибиторы МАО (или наоборот) необходим достаточно длительный отмывочный период. Пока нет данных о клинически значимом взаимодействии миртазапина с системой цитохрома Р450, и этот вопрос недостаточно изучен.

Миртазапин выпускается в таблетках по 15 мг и 30 мг. Начальная доза обычно составляет 15 мг/сут, в последующем ее увеличивают каждые 7-14 дней. Если при дозе 7,5-15 мг/сут наблюдается сонливость, она часто проходит после повышения дозы до 30-45 мг/сут. У пожилых лиц, а также при заболеваниях печени и почек доза миртазапина должна быть снижена.

Фармакокинетика и лекарственное взаимодействие

Антидепрессанты нового поколения существенно различаются по длительности периода полуэлиминации (он варьирует от нескольких часов до нескольких дней) и степени связывания с белками плазмы.

Возможность лекарственного взаимодействия между антидепрессантами нового поколения и другими препаратами привлекает к себе все возрастающее внимание. Тем не менее, по-прежнему недостаточно информации о клинической значимости и частоте взаимодействия этих средств. При применении антидепрессантов особенно часто встречаются два типа лекарственного взаимодействия - вытеснение других препаратов из соединений с белками плазмы и ингибирование цитохрома Р450. Индукция ферментов цитохрома Р450 под действием антидепрессантов наблюдается реже. В плазме лекарственные препараты неспецифически связываются преимущественно с альбумином или кислыми альфа1-гликопротеидами. Когда вещество вытесняется из связи с белками, концентрация активного препарата повышается, что может привести к усилению эффекта при той же дозе. Еще больше данных о лекарственных взаимодействиях в результате ингибирования ферментов цитохрома Р450.

О наличии лекарственного взаимодействия следует подумать, когда лечебный или побочные эффекты проявляются при более низкой дозе, чем обычно. Некоторые лекарственные взаимодействия не проявляются клинически и остаются незамеченными до тех пор, пока не приведут к серьезным осложнениям. В конечном итоге, фармакокинетические взаимодействия приводят к фармакодинамическим результатам.

Клиническая значимость ингибирования цитохрома Р450 зависит от ряда факторов. Факторами риска лекарственных взаимодействий являются прием большого количества различных препаратов, нарушение функции почек и печени, возраст. К факторам риска относятся также прием активных ингибиторов цитохрома Р450, таких как квинидин и кетоконазол. Осведомленность о возможных взаимодействиях препаратов и их тщательное отслеживание - оптимальная тактика для повышения результативности лечения и снижения вероятности побочных эффектов.