Hvordan foregår fordøyelsen i munnen? NB! Glukose kommer inn i cellene til forskjellige organer ved forskjellige mekanismer.

Bare monosakkarider absorberes i tarmen: glukose, galaktose, fruktose. Derfor må oligo- og polysakkarider som kommer inn i kroppen med mat, hydrolyseres av enzymsystemer for å danne monosakkarider. På fig. 5.11 viser skjematisk lokaliseringen av enzymatiske systemer involvert i fordøyelsen av karbohydrater, som begynner i munnhulen fra virkningen av oral -amylase og fortsetter deretter i forskjellige deler av tarmen ved hjelp av pankreas--amylase, sukrase-isomaltase, glykoamylase, -glykosidase (laktase), trehalasekomplekser.

Ris. 5.11. Plan for lokalisering av enzymatiske systemer for fordøyelse av karbohydrater

5.2.1. Fordøyelse av karbohydrater gjennom munnen og bukspyttkjertelen -amylase ( -1,4-glykosidase). Kostholdspolysakkarider, nemlig stivelse (består av et lineært amylosepolysakkarid, hvor glukosylrester er koblet sammen med -1,4-glykosidbindinger, og amylopektin, et forgrenet polysakkarid, hvor -1,6-glykosidbindinger også finnes) , begynner å hydrolysere allerede i munnhulen etter fukting med spytt som inneholder det hydrolytiske enzymet -amylase (-1,4-glykosidase) (EC 3.2.1.1), som spalter 1,4-glykosidbindinger i stivelse, men virker ikke på 1,6-glykosidbindinger.

I tillegg er kontakttiden for enzymet med stivelse i munnhulen kort, så stivelse blir delvis fordøyd, og danner store fragmenter - dekstriner og noe maltosedisakkarid. Disakkarider hydrolyseres ikke av spyttamylase.

Når man kommer inn i magesekken i et surt miljø, hemmes spyttamylase, fordøyelsesprosessen kan kun skje inne i matkomaen, hvor amylaseaktiviteten kan vedvare en stund til pH-verdien i hele stykket blir sur. I magesaften er det ingen enzymer som bryter ned karbohydrater, kun en liten sur hydrolyse av glykosidbindinger er mulig.

Hovedstedet for hydrolyse av oligo- og polysakkarider er tynntarmen, hvor visse glykosidaser skilles ut i forskjellige deler.

I tolvfingertarmen nøytraliseres innholdet i magesekken av bukspyttkjertelsekresjon som inneholder bikarbonater HCO 3 - og har en pH på 7,5-8,0. I bukspyttkjertelens hemmelighet finner man amylase i bukspyttkjertelen, som hydrolyserer -1,4-glykosidbindinger i stivelse og dekstriner med dannelse av maltose disakkarider (i dette karbohydratet er to glukoserester knyttet sammen med -1,4-glykosid bindinger) og isomaltose (i dette karbohydratet, to glukoserester lokalisert ved forgreningsstedene i stivelsesmolekylet og forbundet med α-1,6-glykosidbindinger). Oligosakkarider dannes også som inneholder 8–10 glukoserester koblet med både -1,4-glykosid- og -1,6-glykosidbindinger.

Begge amylasene er endoglykosidaser. Pankreasamylase hydrolyserer heller ikke -1,6-glykosidbindinger i stivelse og -1,4-glykosidbindinger, som glukoserester er forbundet med i cellulosemolekylet.

Cellulose passerer gjennom tarmene uendret og fungerer som ballaststoff, gir matvolum og letter fordøyelsesprosessen. I tykktarmen, under påvirkning av bakteriell mikroflora, kan cellulose delvis hydrolyseres med dannelse av alkoholer, organiske syrer og CO 2, som kan virke stimulerende på tarmmotiliteten.

Maltose-, isomaltose- og triosesukkeret som dannes i øvre del av tarmen, hydrolyseres videre i tynntarmen av spesifikke glykosidaser. Diettdisakkarider, sukrose og laktose, hydrolyseres også av spesifikke disakkaridaser i tynntarmen.

I tarmens lumen er aktiviteten til oligo- og disakkaridaser lav, men de fleste enzymene er assosiert med overflaten av epitelceller, som i tarmen ligger på fingerlignende utvekster - villi og er igjen dekket med microvilli, danner alle disse cellene en børstekant som øker kontaktflaten til hydrolytiske enzymer med deres substrater.

Spaltende glykosidbindinger i disakkarider, enzymer (disakkaridaser) er gruppert i enzymkomplekser lokalisert på den ytre overflaten av den cytoplasmatiske membranen til enterocytter: sukrase-isomaltase, glykoamylase, -glykosidase.

5.2.2. Sukrase-isomaltase kompleks. Dette komplekset består av to polypeptidkjeder og er festet til overflaten av enterocytten ved hjelp av et transmembran hydrofobt domene lokalisert i den N-terminale delen av polypeptidet. Sukrase-isomaltase-komplekset (EC 3.2.1.48 og 3.2.1.10) spalter -1,2- og -1,6-glykosidbindinger i sukrose og isomaltose.

Begge enzymene i komplekset er også i stand til å hydrolysere α-1,4-glykosidbindinger i maltose og maltotriose (et trisakkarid som inneholder tre glukoserester og dannet under hydrolysen av stivelse).

Selv om komplekset har en ganske høy maltaseaktivitet, og hydrolyserer 80 % av maltosen som dannes under fordøyelsen av oligo- og polysakkarider, er dens hovedspesifisitet fortsatt hydrolysen av sukrose og isomaltose, hvor hydrolysehastigheten av glykosidbindinger er større enn hydrolysehastigheten av bindinger i maltose og maltotriose. Sukroseunderenheten er det eneste tarmenzymet som hydrolyserer sukrose. Komplekset er hovedsakelig lokalisert i jejunum; i de proksimale og distale delene av tarmen er innholdet av sukrase-isomaltase-komplekset ubetydelig.

5.2.3. glykoamylase kompleks. Dette komplekset (EC 3.2.1.3 og 3.2.1.20) hydrolyserer -1,4-glykosidbindinger mellom glukoserester i oligosakkarider. Aminosyresekvensen til glykoamylasekomplekset har 60 % homologi med sekvensen til sukrase-isomaltasekomplekset. Begge kompleksene tilhører familien av 31 glykosylhydrolaser. Siden enzymet er en eksoglykosidase, virker enzymet fra den reduserende enden, det kan også bryte ned maltose og fungere som maltase i denne reaksjonen (i dette tilfellet hydrolyserer glykoamylasekomplekset de resterende 20 % av maltoseoligo- og polysakkaridene som dannes under fordøyelsen ). Komplekset inkluderer to katalytiske underenheter med små forskjeller i substratspesifisitet. Komplekset er mest aktivt i de nedre delene av tynntarmen.

5.2.4.  -Glykosidasekompleks (laktase). Dette enzymkomplekset hydrolyserer -1,4-glykosidbindingene mellom galaktose og glukose i laktose.

Glykoproteinet er assosiert med børstekanten og er ujevnt fordelt gjennom tynntarmen. Med alderen avtar laktaseaktiviteten: den er maksimal hos spedbarn, hos voksne er den mindre enn 10% av nivået av enzymaktivitet isolert hos barn.

5.2.5. Tregalase. Dette enzymet (EC 3.2.1.28) er et glykosidasekompleks som hydrolyserer bindinger mellom monomerer i trehalose, et disakkarid som finnes i sopp og som består av to glukosylrester koblet sammen med en glykosidbinding mellom de første anomere karbonene.

Som et resultat av virkningen av glykosylhydrolaser, dannes monosakkarider fra matkarbohydrater som et resultat av virkningen av glykosylhydrolaser: glukose, fruktose, galaktose i store mengder, og i mindre grad - mannose, xylose, arabinose, som er absorberes av epitelcellene i jejunum og ileum og transporteres gjennom membranene til disse cellene ved hjelp av spesielle mekanismer.

5.2.6. Transport av monosakkarider over membranene til tarmepitelceller. Overføringen av monosakkarider inn i cellene i tarmslimhinnen kan utføres ved tilrettelagt diffusjon og aktiv transport. Ved aktiv transport transporteres glukose over membranen sammen med Na+-ionet av ett bærerprotein, og disse stoffene samhandler med ulike deler av dette proteinet (fig. 5.12). Na +-ionet kommer inn i cellen langs konsentrasjonsgradienten, og glukose  mot konsentrasjonsgradienten (sekundær aktiv transport), derfor, jo større gradienten er, jo mer glukose vil bli overført til enterocyttene. Med en reduksjon i konsentrasjonen av Na + i den ekstracellulære væsken, synker tilførselen av glukose. Na + konsentrasjonsgradienten som ligger til grunn for aktiv symport er tilveiebrakt av virkningen av Na +, K + -ATPase, som fungerer som en pumpe som pumper Na + ut av cellen i bytte mot K + ion. På samme måte kommer galaktose inn i enterocytter ved mekanismen for sekundær aktiv transport.

Ris. 5.12. Innføring av monosakkarider i enterocytter. SGLT1 - natriumavhengig glukose/galaktosetransportør i membranen til epitelceller; Na + , K + -ATPase på den basolaterale membranen skaper en konsentrasjonsgradient av natrium- og kaliumioner som er nødvendig for funksjonen til SGLT1. GLUT5 transporterer hovedsakelig fruktose gjennom membranen inn i cellen. GLUT2 på den basolaterale membranen transporterer glukose, galaktose og fruktose ut av cellen (ifølge )

På grunn av aktiv transport kan enterocytter absorbere glukose ved lav konsentrasjon i tarmens lumen. Ved høy konsentrasjon av glukose kommer den inn i cellene ved tilrettelagt diffusjon ved hjelp av spesielle bærerproteiner (transportører). På samme måte overføres fruktose til epitelcellene.

Monosakkarider kommer inn i blodårene fra enterocytter hovedsakelig ved tilrettelagt diffusjon. Halvparten av glukosen gjennom kapillærene i villi gjennom portvenen transporteres til leveren, halvparten leveres av blodet til cellene i andre vev.

5.2.7. Transport av glukose fra blod til celler. Innføringen av glukose fra blodet inn i cellene utføres ved forenklet diffusjon, det vil si at glukosetransporthastigheten bestemmes av gradienten av dens konsentrasjoner på begge sider av membranen. I muskelceller og fettvev reguleres tilrettelagt diffusjon av bukspyttkjertelhormonet insulin. I fravær av insulin inneholder ikke cellemembranen glukosetransportører. Glukosetransportøren (transportøren) fra erytrocytter (GLUT1), som vist i fig. 5.13 er et transmembranprotein som består av 492 aminosyrerester og har en domenestruktur. Polare aminosyrerester er lokalisert på begge sider av membranen, hydrofobe er lokalisert i membranen og krysser den flere ganger. På yttersiden av membranen er det et glukosebindingssted. Når glukose er bundet, endres bærerens konformasjon, og monosakkaridbindingsstedet blir åpent inne i cellen. Glukose passerer inn i cellen og separeres fra bærerproteinet.

5.2.7.1. Glukosetransportører: GLUT 1, 2, 3, 4, 5. Glukosetransportører er funnet i alt vev, hvorav det finnes flere varianter, nummerert i rekkefølgen de ble oppdaget. Det er beskrevet fem typer GLUT-er som har en lignende primærstruktur og domeneorganisasjon.

GLUT 1, lokalisert i hjernen, morkaken, nyrene, tykktarmen, erytrocytter, tilfører glukose til hjernen.

GLUT 2 transporterer glukose fra organene som skiller det ut i blodet: enterocytter, lever, transporterer det til β-cellene i de Langerhanske øyene i bukspyttkjertelen.

GLUT 3 finnes i mange vev, inkludert hjernen, morkaken, nyrene, og gir en tilstrømning av glukose til cellene i nervevevet.

GLUT 4 transporterer glukose inn i muskelceller (skjelett og hjerte) og fettvev, og er insulinavhengig.

GLUT 5 finnes i cellene i tynntarmen og kan også tolerere fruktose.

Alle bærere kan lokaliseres både i cytoplasmaet

Ris. 5.13. Strukturen til glukosebærer (transportør) protein fra erytrocytter (GLUT1) (ifølge)

vesikler i celler og i plasmamembranen. I fravær av insulin er GLUT 4 kun lokalisert inne i cellen. Under påvirkning av insulin transporteres vesikler til plasmamembranen, smelter sammen med den, og GLUT 4 inkorporeres i membranen, hvoretter transportøren letter diffusjonen av glukose inn i cellen. Etter en nedgang i konsentrasjonen av insulin i blodet går transportørene tilbake til cytoplasmaet igjen og transporten av glukose inn i cellen stopper.

Ulike lidelser har blitt identifisert i arbeidet med glukosetransportører. Med en arvelig defekt i bærerproteiner utvikles ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. I tillegg til proteindefekter er det andre lidelser forårsaket av: 1) en defekt i overføringen av insulinsignalet om transportørens bevegelse til membranen, 2) en defekt i transportørens bevegelse, 3) en defekt i inkluderingen av proteinet i membranen, 4) et brudd på snøringen fra membranen.

5.2.8. Insulin. Denne forbindelsen er et hormon som skilles ut av β-cellene på øyene i Langerhans i bukspyttkjertelen. Insulin er et polypeptid som består av to polypeptidkjeder: den ene inneholder 21 aminosyrerester (kjede A), den andre inneholder 30 aminosyrerester (kjede B). Kjedene er forbundet med to disulfidbindinger: A7-B7, A20-B19. Inne i A-kjeden er det en intramolekylær disulfidbinding mellom den sjette og ellevte rest. Hormonet kan eksistere i to konformasjoner: T og R (fig. 5.14).

Ris. 5.14. Romlig struktur av den monomere formen av insulin: en svineinsulin, T-konformasjon, b humant insulin, R-konformasjon (A-kjeden er vist rød farge, B-kjede  gul) (i følge )

Hormonet kan eksistere som en monomer, dimer og heksamer. I den heksameriske formen stabiliseres insulin av et sinkion som koordinerer med His10 B-kjeden til alle seks underenhetene (fig. 5.15).

Pattedyrinsuliner har en god homologi i primær struktur med humant insulin: for eksempel er det bare én substitusjon i svineinsulin - i stedet for treonin i karboksylenden av B-kjeden er det alanin, i bovint insulin er det tre andre aminosyrer rester sammenlignet med humant insulin. Oftest forekommer substitusjoner i posisjonene 8, 9 og 10 i A-kjeden, men de påvirker ikke den biologiske aktiviteten til hormonet signifikant.

Substitusjoner av aminosyrerester i posisjonene til disulfidbindinger, hydrofobe rester i de C- og N-terminale områdene av A-kjeden og i de C-terminale områdene av B-kjeden er svært sjeldne, noe som indikerer viktigheten av disse regioner i manifestasjonen av den biologiske aktiviteten til insulin. Phe24- og Phe25-restene i B-kjeden og de C- og N-terminale restene av A-kjeden deltar i dannelsen av det aktive senteret til hormonet.

Ris. 5.15. Romlig struktur av insulinheksameren (R 6) (i henhold til )

5.2.8.1. biosyntese av insulin. Insulin syntetiseres som en forløper, preproinsulin, som inneholder 110 aminosyrerester, på polyribosomer i det grove endoplasmatiske retikulum. Biosyntese begynner med dannelsen av et signalpeptid som kommer inn i lumen av det endoplasmatiske retikulum og styrer bevegelsen til det voksende polypeptidet. Ved slutten av syntesen spaltes signalpeptidet, 24 aminosyrerester lange, fra preproinsulin for å danne proinsulin, som inneholder 86 aminosyrerester og overføres til Golgi-apparatet, hvor videre modning av insulin skjer i tanker. Den romlige strukturen til proinsulin er vist i fig. 5.16.

I prosessen med forlenget modning, under påvirkning av serin-endopeptidasene PC2 og PC1/3, spaltes først peptidbindingen mellom Arg64 og Lys65, deretter hydrolyseres peptidbindingen dannet av Arg31 og Arg32, med C-peptidet bestående av 31 aminosyrerester som spaltes. Omdannelsen av proinsulin til insulin som inneholder 51 aminosyrerester ender med hydrolyse av argininrester ved N-terminalen av A-kjeden og C-terminalen av B-kjeden under påvirkning av karboksypeptidase E, som viser spesifisitet som ligner på karboksypeptidase B, dvs. hydrolyserer peptidbindinger, iminogruppen som tilhører hovedaminosyren (fig. 5.17 og 5.18).

Ris. 5.16. Foreslått romlig struktur av proinsulin i en konformasjon som fremmer proteolyse. Røde kuler indikerer aminosyrerester (Arg64 og Lys65; Arg31 og Arg32), peptidbindinger mellom disse gjennomgår hydrolyse som et resultat av proinsulinprosessering (i henhold til )

Insulin og C-peptid i ekvimolare mengder kommer inn i de sekretoriske granulene, hvor insulin, som interagerer med sinkionet, danner dimerer og heksamerer. Sekretoriske granuler, som smelter sammen med plasmamembranen, skiller ut insulin og C-peptid til den ekstracellulære væsken som et resultat av eksocytose. Halveringstiden for insulin i blodplasma er 3–10 minutter, den for C-peptid er omtrent 30 minutter. Insulin gjennomgår nedbrytning ved virkningen av enzymet insulinase, denne prosessen foregår i lever og nyrer.

5.2.8.2. Regulering av insulinsyntese og sekresjon. Hovedregulatoren for insulinsekresjon er glukose, som regulerer ekspresjonen av insulingenet og proteingener som er involvert i metabolismen til de viktigste energibærerne. Glukose kan binde seg direkte til transkripsjonsfaktorer, noe som har en direkte effekt på hastigheten på genuttrykk. En sekundær effekt på utskillelsen av insulin og glukagon er mulig når frigjøring av insulin fra sekretoriske granuler aktiverer transkripsjonen av insulin mRNA. Men utskillelsen av insulin avhenger av konsentrasjonen av Ca 2+ ioner og avtar med deres mangel selv ved høy konsentrasjon av glukose, noe som aktiverer syntesen av insulin. I tillegg hemmes det av adrenalin når det binder seg til  2 reseptorer. Stimulatorer av insulinsekresjon er veksthormoner, kortisol, østrogener, hormoner i mage-tarmkanalen (sekretin, kolecystokinin, gastrisk hemmende peptid).

Ris. 5.17. Syntese og prosessering av preproinsulin (i henhold til )

Utskillelsen av insulin av β-celler fra holmene i Langerhans som svar på en økning i konsentrasjonen av glukose i blodet realiseres som følger:

Ris. 5.18. Prosessering av proinsulin til insulin ved hydrolyse av peptidbindingen mellom Arg64 og Lys65, katalysert av serin endopeptidase PC2, og spaltning av peptidbindingen mellom Arg31 og Arg32 av serin endopeptidase PC1/3, omdannelsen ender med spaltning av argininrester ved N -terminus av A-kjeden og C-terminus B-kjedene under påvirkning av karboksypeptidase E (avspaltede argininrester er vist i sirkler). Som et resultat av prosessering, i tillegg til insulin, dannes et C-peptid (ifølge)

1) glukose transporteres inn i -celler av GLUT 2-bærerproteinet;

2) i cellen gjennomgår glukose glykolyse og oksideres videre i respirasjonssyklusen med dannelse av ATP; intensiteten av ATP-syntese avhenger av nivået av glukose i blodet;

3) under påvirkning av ATP lukkes kaliumionekanaler og membranen depolariseres;

4) membrandepolarisering forårsaker åpning av spenningsavhengige kalsiumkanaler og inntreden av kalsium i cellen;

5) en økning i nivået av kalsium i cellen aktiverer fosfolipase C, som spalter en av membranfosfolipidene - fosfatidylinositol-4,5-difosfat - til inositol-1,4,5-trifosfat og diacylglycerol;

6) inositoltrifosfat, som binder seg til reseptorproteiner i det endoplasmatiske retikulum, forårsaker en kraftig økning i konsentrasjonen av bundet intracellulært kalsium, noe som fører til frigjøring av forhåndssyntetisert insulin lagret i sekretoriske granuler.

5.2.8.3. Virkningsmekanisme for insulin. Hovedeffekten av insulin på muskel- og fettceller er å øke transporten av glukose over cellemembranen. Stimulering med insulin fører til en økning i hastigheten på glukoseinntreden i cellen med 20–40 ganger. Ved stimulering med insulin er det en 5–10 ganger økning i innholdet av glukosetransportproteiner i plasmamembraner med en samtidig reduksjon med 50–60 % av innholdet i det intracellulære bassenget. Den nødvendige mengden energi i form av ATP kreves hovedsakelig for aktivering av insulinreseptoren, og ikke for fosforylering av transportproteinet. Stimulering av glukosetransport øker energiforbruket med 20–30 ganger, mens det bare kreves en liten mengde glukose for å flytte glukosetransportører. Translokasjon av glukosetransportører til cellemembranen observeres så tidlig som noen få minutter etter interaksjonen av insulin med reseptoren, og ytterligere stimulerende effekter av insulin er nødvendig for å akselerere eller opprettholde prosessen med syklus av transportørproteiner.

Insulin, som andre hormoner, virker på cellene gjennom det tilsvarende reseptorproteinet. Insulinreseptoren er et komplekst integrert cellemembranprotein som består av to -underenheter (130 kDa) og to -underenheter (95 kDa); førstnevnte er plassert helt utenfor cellen, på overflaten, sistnevnte trenger inn i plasmamembranen.

Insulinreseptoren er en tetramer som består av to ekstracellulære α-subenheter som interagerer med hormonet og koblet til hverandre med disulfidbroer mellom cystein 524 og Cys682, Cys683, Cys685 tripletten av begge α-subenhetene (se fig. 5.19, en), og to transmembrane -underenheter som viser tyrosinkinaseaktivitet koblet med en disulfidbro mellom Cys647 () og Cys872. Polypeptidkjeden til α-subenheten med en molekylvekt på 135 kDa inneholder 719 amino-

Ris. 5.19. Strukturen til insulinreseptordimeren: en modulær struktur av insulinreseptoren. Ovenfor - α-underenheter koblet med disulfidbroer Cys524, Cys683-685 og bestående av seks domener: to som inneholder leucinrepetisjoner L1 og L2, en cysteinrik CR-region, og tre type III fibronektindomener Fn o , Fn 1 , ID (introduksjon domene). Nedenfor - -underenheter assosiert med -underenheten ved disulfidbroen Cys647Cys872 og bestående av syv domener: tre fibronektindomener ID, Fn 1 og Fn 2, transmembrandomene TM tilstøtende membranen til JM-domenet kinase, membran TK, C-terminal ST; b romlig arrangement av reseptoren, en dimer er avbildet i farger, den andre er hvit, A  aktiverende sløyfe motsatt hormonbindingsstedet, X (rød)  C-terminal del av -underenheten, X (svart)  N -terminal del av -underenheten, gule kuler 1,2,3 - disulfidbindinger mellom cysteinrester i posisjonene 524, 683-685, 647-872 (ifølge )

syrerester og består av seks domener: to domener L1 og L2 som inneholder leucinrepetisjoner, en cysteinrik CR-region hvor insulinbindingssenteret er lokalisert, og tre type III fibronektindomener Fn o , Fn 1 , Ins (introduksjonsdomene) (se Fig. 5.18). -underenheten inkluderer 620 aminosyrerester, har en molekylvekt på 95 kDa, og består av syv domener: tre fibronektindomener ID, Fn 1 og Fn 2, et transmembrant TM-domene, et JM-domene ved siden av membranen, en TK tyrosinkinasedomene, og en C-terminal CT. To insulinbindingssteder ble funnet på reseptoren: en med høy affinitet, den andre med lav affinitet. For å lede et hormonsignal inn i cellen, må insulin binde seg til et sted med høy affinitet. Dette senteret dannes når insulin binder seg fra L1-, L2- og CR-domenene til en -underenhet og fibronektindomenene til en annen, mens arrangementet av -underenheter er motsatt av hverandre, som vist i fig. 5,19, med.

I fravær av insulininteraksjon med senteret med høy affinitet til reseptoren, flyttes -subenheter bort fra -subenheter av et fremspring (cam), som er en del av CR-domenet, som forhindrer kontakt med den aktiverende løkken (A) -loop) av tyrosinkinasedomenet til en -underenhet med fosforyleringssteder på en annen - underenhet (Figur 5.20, b). Når insulin binder seg til insulinreseptorens høyaffinitetssenter, endres konformasjonen av reseptoren, fremspringet hindrer ikke lenger α- og β-subenhetene fra å nærme seg, de aktiverende løkkene til TK-domener samhandler med tyrosinfosforyleringssteder på motsatt TK domene, transfosforylering av β-subenheter skjer ved syv tyrosinrester: Y1158 , Y1162, Y1163 i den aktiverende sløyfen (dette er et kinaseregulatorisk domene), Y1328, Y1334 i ST-domenet, Y965, Y972 i J20M-domenet (Fig. , en), som fører til en økning i tyrosinkinaseaktiviteten til reseptoren. Ved posisjon 1030 av TK er det en lysinrest inkludert i det katalytiske aktive senteret - ATP-bindingssenteret. Erstatning av dette lysinet med mange andre aminosyrer ved stedsrettet mutagenese opphever tyrosinkinaseaktiviteten til insulinreseptoren, men svekker ikke insulinbindingen. Imidlertid har tilsetning av insulin til en slik reseptor ingen effekt på cellemetabolisme og spredning. Fosforylering av noen serin-treoninrester reduserer tvert imot affiniteten til insulin og reduserer tyrosinkinaseaktiviteten.

Flere insulinreseptorsubstrater er kjent: IRS-1 (insulinreseptorsubstrat), IRS-2, proteiner fra STAT-familien (signaltransduser og transkripsjonsaktivator - signaltransdusere og transkripsjonsaktivatorer er diskutert i detalj i del 4 "Biokjemisk grunnlag for forsvar" reaksjoner").

IRS-1 er et cytoplasmatisk protein som binder seg til de fosforylerte tyrosinene til insulinreseptoren TK med sitt SH2-domene og blir fosforylert av tyrosinkinasen til reseptoren umiddelbart etter insulinstimulering. Graden av fosforylering av substratet avhenger av økningen eller reduksjonen i den cellulære responsen på insulin, amplituden av endringer i celler og følsomhet for hormonet. Skade på IRS-1-genet kan være årsaken til insulinavhengig diabetes. IRS-1-peptidkjeden inneholder omtrent 1200 aminosyrerester, 20–22 potensielle tyrosinfosforyleringssentre og omtrent 40 serin-treonin-fosforyleringssentre.

Ris. 5.20. Forenklet skjema for strukturelle endringer i bindingen av insulin til insulinreseptoren: en endring i reseptorkonformasjon som et resultat av hormonbinding ved høyaffinitetssenteret fører til forskyvning av fremspringet, konvergens av underenheter og transfosforylering av TK-domener; b i fravær av insulininteraksjon med bindingsstedet med høy affinitet på insulinreseptoren, forhindrer fremspringet (kammen) tilnærmingen til - og -subenheter og transfosforylering av TK-domener. A-løkke - aktiverende løkke av TK-domenet, nummer 1 og 2 i en sirkel - disulfidbindinger mellom underenheter, TK - tyrosinkinasedomene, C - katalytisk senter av TK, sett 1 og sett 2 - aminosyresekvenser av -underenheter som danner et sted med høy affinitet av insulin til reseptor (ifølge )

Fosforylering av IRS-1 ved flere tyrosinrester gir den muligheten til å binde seg til proteiner som inneholder SH2-domener: tyrosinfosfatase syp, p85-underenhet av PHI-3-kinase (fosfatidylinositol-3-kinase), adapterprotein Grb2, proteintyrosinfosfatase PTP2, fosfolipase C, GAP (aktivator av små GTP-bindende proteiner). Som et resultat av interaksjonen av IRS-1 med lignende proteiner, genereres flere nedstrømssignaler.

Ris. 5.21. Translokasjon av glukosetransportørproteiner GLUT 4 i muskel- og fettceller fra cytoplasmaet til plasmamembranen under påvirkning av insulin. Interaksjonen mellom insulin og reseptoren fører til fosforylering av insulinreseptorsubstratet (IRS) som binder PI-3-kinase (PI3K), som katalyserer syntesen av fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfatfosfolipid (PtdIns(3, 4,5)P3). Sistnevnte forbindelse, ved å binde plextrin domener (PH), mobiliserer proteinkinaser PDK1, PDK2 og PKV til cellemembranen. PDK1 fosforylerer RKB ved Thr308, og aktiverer den. Fosforylert RKV assosieres med GLUT4-holdige vesikler, og forårsaker deres translokasjon til plasmamembranen, noe som fører til økt glukosetransport inn i muskel- og fettceller (i henhold til )

Stimulert av fosforylert IRS-1, hydrolyserer fosfolipase C cellemembranen fosfolipid fosfatidylinositol-4,5-difosfat for å danne to andre budbringere: inositol-3,4,5-trifosfat og diacylglycerol. Inositol-3,4,5-trifosfat, som virker på ionekanalene til det endoplasmatiske retikulumet, frigjør kalsium fra det. Diacylglycerol virker på calmodulin og proteinkinase C, som fosforylerer forskjellige substrater, noe som fører til en endring i aktiviteten til cellulære systemer.

Fosforylert IRS-1 aktiverer også PHI-3-kinase, som katalyserer fosforyleringen av fosfatidylinositol-4-fosfat og fosfatidylinositol-4,5-difosfat i posisjon 3 for å danne fosfatidylinositol-3-fosfat,-,-di-fosfat,-4-difosfat og -fosfat. fosfatidylinositol, henholdsvis -3,4,5-trifosfat.

PHI-3-kinase er en heterodimer som inneholder regulatoriske (p85) og katalytiske (p110) underenheter. Den regulatoriske underenheten har to SH2-domener og et SH3-domene, så PI-3-kinase fester seg til IRS-1 med høy affinitet. Fosfatidylinositol-derivater dannet i membranen, fosforylert i posisjon 3, binder proteiner som inneholder det såkalte plextrin (PH)-domenet (domenet viser høy affinitet for fosfatidylinositol-3-fosfater): proteinkinase PDK1 (fosfatidylinositid-protein), kinase B (PKV).

Proteinkinase B (PKB) består av tre domener: N-terminal plextrin, sentral katalytisk og C-terminal regulatorisk. Plektrindomenet kreves for RKV-aktivering. Ved å binde seg ved hjelp av plextrin-domenet nær cellemembranen, nærmer PKV seg proteinkinasen PDK1, som gjennom

dets plextrin-domene er også lokalisert nær cellemembranen. PDK1 fosforylerer Thr308 av PKV-kinasedomenet, noe som resulterer i PKV-aktivering. Aktivert PKV fosforylerer glykogensyntase kinase 3 (i posisjon Ser9), og forårsaker inaktivering av enzymet og derved prosessen med glykogensyntese. Phi-3-fosfat-5-kinase gjennomgår også fosforylering, som virker på vesikler der GLUT 4-bærerproteiner er lagret i cytoplasmaet til adipocytter, noe som forårsaker bevegelse av glukosetransportører til cellemembranen, inkorporering i den og transmembrantransport av glukose inn i muskel- og fettceller (fig. 5.21).

Insulin påvirker ikke bare inntreden av glukose i cellen ved hjelp av GLUT 4-bærerproteiner. Det er involvert i reguleringen av metabolismen av glukose, fett, aminosyrer, ioner, i syntesen av proteiner, og påvirker prosessene av replikering og transkripsjon.

Effekten på glukosemetabolismen i cellen utføres ved å stimulere prosessen med glykolyse ved å øke aktiviteten til enzymene som er involvert i denne prosessen: glukokinase, fosfofruktokinase, pyruvatkinase, heksokinase. Insulin, gjennom adenylatcyklase-kaskaden, aktiverer fosfatase, som defosforylerer glykogensyntase, noe som fører til aktivering av glykogensyntese (fig. 5.22) og hemming av nedbrytningsprosessen. Ved å hemme fosfoenolpyruvat karboksykinase, hemmer insulin prosessen med glukoneogenese.

Ris. 5.22. Diagram over glykogensyntese

I leveren og fettvevet, under påvirkning av insulin, stimuleres syntesen av fett ved aktivering av enzymer: acetyl-CoA-karboksylase, lipoproteinlipase. I dette tilfellet hemmes nedbrytningen av fett, siden insulinaktivert fosfatase, som defosforylerer den hormonsensitive triacylglycerollipasen, hemmer dette enzymet og konsentrasjonen av fettsyrer som sirkulerer i blodet avtar.

I leveren, fettvevet, skjelettmuskulaturen og hjertet påvirker insulin transkripsjonshastigheten til mer enn hundre gener.

5.2.9. Glukagon. Som svar på en reduksjon i konsentrasjonen av glukose i blodet, produserer -cellene i holmene i Langerhans i bukspyttkjertelen "sulthormonet" - glukagon, som er et polypeptid med molekylvekt 3485 Da, bestående av 29 aminosyrer rester.

Virkningen av glukagon er motsatt av effekten av insulin. Insulin fremmer energilagring ved å stimulere glykogenese, lipogenese og proteinsyntese, og glukagon, ved å stimulere glykogenolyse og lipolyse, forårsaker en rask mobilisering av potensielle energikilder.

Ris. 5.23. Strukturen til humant proglukagon og vevsspesifikk prosessering av proglukagon til proglukagon-avledede peptider: glukagon og MPGF (mayor proglukagon fragment) dannes fra proglukagon i bukspyttkjertelen; Glycentin, oksyntomodulin, GLP-1 (et peptid avledet fra proglukagon), GLP-2, to mellomliggende peptider (mellomliggende peptid - IP), GRPP - glicentinrelatert bukspyttkjertelpolypeptid (polypeptid fra bukspyttkjertelen - et derivat av glycentin) (ifølge )

Hormonet syntetiseres av -celler fra de Langerhanske øyene i bukspyttkjertelen, så vel som i de nevroendokrine cellene i tarmen og i sentralnervesystemet i form av en inaktiv forløper  proglukagon (molekylvekt 9000 Da), som inneholder 180 aminosyrerester og gjennomgår prosessering ved bruk av convertase 2 og danner flere peptider av forskjellig lengde, inkludert glukagon og to glukagonlignende peptider (glukagonlignende peptid  GLP-1, GLP-2, glycentin) (fig. 5.23). 14 av de 27 aminosyrerestene i glukagon er identiske med de i molekylet til et annet hormon i mage-tarmkanalen, sekretin.

For å binde glukagon til reseptorene til reagerende celler, kreves integriteten til dens 1-27-sekvens fra N-terminalen. En viktig rolle i manifestasjonen av effekten av hormonet spilles av histidinresten lokalisert ved N-terminalen, og i binding til reseptorer, fragmentet 20-27.

I blodplasma binder ikke glukagon seg til noe transportprotein, dets halveringstid er 5 minutter, i leveren blir det ødelagt av proteinaser, mens nedbrytningen begynner med spaltning av bindingen mellom Ser2 og Gln3 og fjerning av dipeptidet fra N-terminalen.

Glukagonsekresjon hemmes av glukose, men stimuleres av proteinmat. GLP-1 hemmer glukagonsekresjon og stimulerer insulinsekresjon.

Glukagon har kun effekt på hepatocytter og fettceller som har reseptorer for det i plasmamembranen. I hepatocytter, ved å binde seg til reseptorer på plasmamembranen, aktiverer glukagon adenylatcyklase, som katalyserer dannelsen av cAMP, ved hjelp av et G-protein, som igjen fører til aktivering av fosforylase, som akselererer nedbrytningen av glykogen og inhibering av glykogensyntase og hemming av glykogendannelse. Glukagon stimulerer glukoneogenese ved å indusere syntesen av enzymer som er involvert i denne prosessen: glukose-6-fosfatase, fosfoenolpyruvat karboksykinase, fruktose-1,6-difosfatase. Nettoeffekten av glukagon i leveren er å øke produksjonen av glukose.

I fettceller aktiverer hormonet også, ved å bruke adenylatcyklase-kaskaden, den hormonsensitive triacylglycerollipase, og stimulerer lipolyse. Glukagon øker utskillelsen av katekolaminer fra binyremargen. Ved å delta i implementeringen av reaksjoner som «fight or flight» øker glukagon tilgjengeligheten av energisubstrater (glukose, frie fettsyrer) for skjelettmuskulaturen og øker blodtilførselen til skjelettmuskulaturen ved å øke hjertets arbeid.

Glukagon har ingen effekt på glykogen i skjelettmuskulaturen på grunn av det nesten fullstendige fraværet av glukagonreseptorer i dem. Hormonet forårsaker en økning i insulinsekresjon fra bukspyttkjertelens β-celler og hemming av insulinaseaktivitet.

5.2.10. Regulering av glykogenmetabolismen. Opphopningen av glukose i kroppen i form av glykogen og dets nedbrytning er i samsvar med kroppens energibehov. Retningen til glykogenmetabolismen reguleres av mekanismer avhengig av virkningen av hormoner: i leveren, insulin, glukagon og adrenalin, i musklene insulin og adrenalin. Bytting av prosessene for syntese eller nedbrytning av glykogen skjer under overgangen fra den absorberende perioden til den postabsorptive perioden eller når hviletilstanden endres til fysisk arbeid.

5.2.10.1. Regulering av glykogenfosforylase og glykogensyntaseaktivitet. Når konsentrasjonen av glukose i blodet endres, oppstår syntese og utskillelse av insulin og glukagon. Disse hormonene regulerer prosessene for glykogensyntese og nedbrytning ved å påvirke aktiviteten til nøkkelenzymene i disse prosessene: glykogensyntase og glykogenfosforylase gjennom deres fosforylering-defosforylering.

Ris. 5.24 Aktivering av glykogenfosforylase ved fosforylering av Ser14-resten med glykogenfosforylasekinase og inaktivering av fosfatase som katalyserer defosforyleringen av serinresten (i henhold til )

Begge enzymer eksisterer i to former: fosforylert (aktiv glykogenfosforylase en og inaktiv glykogensyntase) og defosforylert (inaktiv fosforylase b og aktiv glykogensyntase) (figur 5.24 og 5.25). Fosforylering utføres av en kinase som katalyserer overføringen av en fosfatrest fra ATP til en serinrest, og defosforylering katalyseres av fosfoproteinfosfatase. Kinase- og fosfataseaktiviteter reguleres også av fosforylering-defosforylering (se fig. 5.25).

Ris. 5,25. Regulering av glykogensyntaseaktivitet. Enzymet aktiveres ved virkningen av fosfoproteinfosfatase (PP1), som defosforylerer tre fosfoserinrester nær C-terminalen i glykogensyntase. Glykogensyntasekinase 3 (GSK3), som katalyserer fosforyleringen av tre serinrester i glykogensyntase, hemmer glykogensyntese og aktiveres av kaseinkinase (CKII) fosforylering. Insulin, glukose og glukose-6-fosfat aktiverer fosfoproteinfosfatase, mens glukagon og epinefrin (epinefrin) hemmer det. Insulin hemmer virkningen av glykogensyntase kinase 3 (i henhold til)

cAMP-avhengig proteinkinase A (PKA) fosforylerer fosforylasekinase, og gjør den til en aktiv tilstand, som igjen fosforylerer glykogenfosforylase. cAMP-syntese stimuleres av adrenalin og glukagon.

Insulin gjennom en kaskade som involverer Ras-proteinet (Ras-signalveien) aktiverer proteinkinasen pp90S6, som fosforylerer og derved aktiverer fosfoproteinfosfatase. Aktiv fosfatase defosforylerer og inaktiverer fosforylasekinase og glykogenfosforylase.

Fosforylering med PKA av glykogensyntase fører til dens inaktivering, og defosforylering med fosfoproteinfosfatase aktiverer enzymet.

5.2.10.2. Regulering av glykogenmetabolisme i leveren. En endring i konsentrasjonen av glukose i blodet endrer også de relative konsentrasjonene av hormoner: insulin og glukagon. Forholdet mellom konsentrasjonen av insulin og konsentrasjonen av glukagon i blodet kalles "insulin-glukagon-indeksen". I den post-absorptive perioden synker indeksen og reguleringen av blodsukkerkonsentrasjonen påvirkes av konsentrasjonen av glukagon.

Glukagon, som nevnt ovenfor, aktiverer frigjøringen av glukose i blodet på grunn av nedbrytningen av glykogen (aktivering av glykogenfosforylase og hemming av glykogensyntase) eller ved syntese fra andre stoffer - glukoneogenese. Fra glykogen dannes glukose-1-fosfat, som isomeriserer til glukose-6-fosfat, som hydrolyseres ved påvirkning av glukose-6-fosfatase for å danne fri glukose som kan forlate cellen ut i blodet (fig. 5.26).

Virkningen av adrenalin på hepatocytter er lik virkningen av glukagon ved bruk av 2-reseptorer og skyldes fosforylering og aktivering av glykogenfosforylase. Ved interaksjon av adrenalin med  1 -reseptorer i plasmamembranen, utføres transmembranoverføringen av det hormonelle signalet ved hjelp av inositolfosfatmekanismen. I begge tilfeller aktiveres prosessen med glykogennedbrytning. Bruken av en eller annen type reseptor avhenger av konsentrasjonen av adrenalin i blodet.

Ris. 5,26. Skjema for glykogenfosforolyse

Under fordøyelsen stiger insulin-glukagon-indeksen og påvirkningen av insulin dominerer. Insulin reduserer konsentrasjonen av glukose i blodet, aktiverer, ved fosforylering via Ras-banen, cAMP-fosfodiesterase, som hydrolyserer denne andre budbringeren med dannelse av AMP. Insulin aktiveres også via Ras-banen fosfoproteinfosfatase av glykogengranuler, som defosforylerer og aktiverer glykogensyntase og inaktiverer fosforylasekinase og glykogenfosforylase selv. Insulin induserer syntesen av glukokinase for å akselerere fosforyleringen av glukose i cellen og dens inkorporering i glykogen. Dermed aktiverer insulin prosessen med glykogensyntese og hemmer nedbrytningen.

5.2.10.3. Regulering av glykogenmetabolisme i muskler. Ved intenst muskelarbeid akselereres glykogennedbrytningen av adrenalin, som binder seg til 2-reseptorer og, gjennom adenylatcyklasesystemet, fører til fosforylering og aktivering av fosforylasekinase og glykogenfosforylase og hemming av glykogensyntase (fig.27 og glykogen). 5,28). Som et resultat av den videre omdannelsen av glukose-6-fosfat dannet fra glykogen, syntetiseres ATP, noe som er nødvendig for implementering av intensivt muskelarbeid.

Ris. 5,27. Regulering av glykogenfosforylaseaktivitet i muskler (i henhold til)

I hvile er muskelglykogenfosforylase inaktiv, da den er i defosforylert tilstand, men glykogennedbrytning skjer på grunn av allosterisk aktivering av glykogenfosforylase b ved hjelp av AMP og ortofosfat dannet under ATP-hydrolyse.

Ris. 5,28. Regulering av glykogensyntaseaktivitet i muskler (i henhold til)

Ved moderate muskelkontraksjoner kan fosforylasekinase aktiveres allosterisk (ved Ca 2+ ioner). Ca 2+ konsentrasjonen øker med muskelkontraksjon som respons på et motorisk nervesignal. Når signalet er dempet, "slår" en reduksjon i Ca 2+ konsentrasjonen av kinaseaktiviteten, og dermed

Ca 2+ ioner er involvert ikke bare i muskelsammentrekning, men også i å gi energi til disse sammentrekningene.

Ca 2+ -ioner binder seg til calmodulin-proteinet, og fungerer i dette tilfellet som en av kinase-underenhetene. Muskelfosforylasekinasen har strukturen  4  4  4  4. Bare -underenheten har katalytiske egenskaper, - og -subenheter, som er regulatoriske, blir fosforylert ved serinrester ved bruk av PKA, -underenheten er identisk med calmodulin-proteinet (diskutert i detalj i avsnitt 2.3.2, del 2 " Biochemistry of Movement"), binder fire Ca 2+ ioner, noe som fører til konformasjonsendringer, aktivering av den katalytiske -subenheten, selv om kinasen forblir i en defosforylert tilstand.

Under fordøyelsen i hvile oppstår også muskelglykogensyntese. Glukose kommer inn i muskelceller ved hjelp av GLUT 4-bærerproteiner (deres mobilisering inn i cellemembranen under påvirkning av insulin er diskutert i detalj i avsnitt 5.2.4.3 og i fig. 5.21). Insulinets påvirkning på syntesen av glykogen i musklene utføres også gjennom defosforylering av glykogensyntase og glykogenfosforylase.

5.2.11. Ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner. En av typene post-translasjonell modifikasjon av proteiner er glykosylering av serin-, treonin-, asparagin- og hydroksylysinrester ved bruk av glykosyltransferaser. Siden en høy konsentrasjon av karbohydrater (reduserende sukker) dannes i blodet under fordøyelsen, er ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner, lipider og nukleinsyrer, kalt glykering, mulig. Produkter som er et resultat av flertrinnsinteraksjonen mellom sukker og proteiner kalles avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) og finnes i mange menneskelige proteiner. Halveringstiden til disse produktene er lengre enn for proteiner (fra flere måneder til flere år), og dannelseshastigheten avhenger av nivået og varigheten av eksponeringen for reduserende sukker. Det antas at mange komplikasjoner som oppstår fra diabetes, Alzheimers sykdom og grå stær er forbundet med dannelsen av dem.

Glykeringsprosessen kan deles inn i to faser: tidlig og sen. I det første stadiet av glykering skjer et nukleofilt angrep av karbonylgruppen i glukose av -aminogruppen i lysin eller guanidiniumgruppen i arginin, noe som resulterer i dannelsen av en labil Schiff-base - N-glykosylimin (Fig. 5.29) Dannelsen av Schiff-basen er en relativt rask og reversibel prosess.

Deretter kommer omorganiseringen N-glykosylimin med dannelsen av Amadori-produktet - 1-amino-1-deoksyfruktose. Hastigheten til denne prosessen er lavere enn dannelseshastigheten for glykosylimin, men betydelig høyere enn hydrolysehastigheten til Schiff-basen,

Ris. 5,29. Diagram over proteinglykering. Den åpne formen av karbohydrat (glukose) reagerer med -aminogruppen i lysin for å danne en Schiff-base, som gjennomgår en omorganisering av Amadori til ketoamin gjennom mellomdannelse av enolamin. Amadori-omorganisering akselereres hvis aspartat- og argininrester er lokalisert nær lysinresten. Ketoamin kan da gi en rekke produkter (glykeringssluttprodukter - AGE). Diagrammet viser reaksjonen med det andre karbohydratmolekylet for å danne diketoamin (ifølge )

derfor akkumuleres proteiner som inneholder 1-amino-1-deoksyfruktoserester i blodet. Modifikasjoner av lysinrester i proteiner på et tidlig stadium av glykering lettes tilsynelatende ved tilstedeværelsen av histidin-, lysin- eller argininrester i umiddelbar nærhet av den reagerende aminogruppen, som utfører syre- den viktigste katalysen av prosessen, samt aspartatrester, som trekker et proton fra det andre karbonatomet i sukkeret. Ketoamin kan binde en annen karbohydratrest ved iminogruppen for å danne et dobbeltglykert lysin, som blir til diketoamin (se fig. 5.29).

Sent stadium av glykering, inkludert ytterligere transformasjoner N‑glykosylimin og Amadori-produktet, en langsommere prosess som fører til dannelse av stabile glykeringssluttprodukter (AGE). Nylig har det dukket opp data om direkte deltakelse i dannelsen av AGE-er av α-dikarbonylforbindelser (glyoksal, metylglyoksal, 3-deoksyglukoson), som dannes i vivo både under nedbrytningen av glukose og som et resultat av transformasjoner av Schiff-basen under modifiseringen av lysin i sammensetningen av proteiner med glukose (fig. 5.30). Spesifikke reduktaser og sulhydrylforbindelser (liponsyre, glutation) er i stand til å transformere reaktive dikarbonylforbindelser til inaktive metabolitter, noe som gjenspeiles i en reduksjon i dannelsen av glykeringssluttprodukter.

Reaksjoner av α-dikarbonylforbindelser med ε-aminogrupper av lysinrester eller guanidiniumgrupper av argininrester i proteiner fører til dannelse av proteinkryssbindinger, som er ansvarlige for komplikasjoner forårsaket av proteinglykering ved diabetes og andre sykdommer. I tillegg, som et resultat av sekvensiell dehydrering av Amadori-produktet ved C4 og C5, dannes 1-amino-4-deoksy-2,3-dion og -enedion, som også kan delta i dannelsen av intramolekylære og intermolekylære proteintverrbindinger .

Blant AGEs karakterisert N ε -karboksymetyllysin (CML) og N ε -karboksyetyllysin (CEL), bis(lysyl)imidazoladdukter (GOLD - glyoksal-lysyl-lysyl-dimer, MOLD - metylglyoksal-lysyl-lysyl-dimer, DOLD - deoksyglukoson-lysyl-lysyl-dimer), imidazoloner (G-H, MG- H og 3DG-H), pyrralin, argpyrimidin, pentosidin, crosslin og vesperlysin. 5.31 viser noen

Ris. 5.30. Skjema for proteinglykering i nærvær av D-glukose. Boksen viser de viktigste forløperne til AGE-produkter som følge av glykering (i henhold til )

sluttprodukter av glykering. For eksempel finnes pentosidin og karboksymetyllysin (CML), glykeringssluttprodukter dannet under oksidative forhold, i langlivede proteiner: hudkollagen og linsekrystallinsk. Karboksymetyllysin introduserer en negativt ladet karboksylgruppe i proteinet i stedet for en positivt ladet aminogruppe, noe som kan føre til en endring i ladningen på proteinoverflaten, til en endring i den romlige strukturen til proteinet. CML er et antigen som gjenkjennes av antistoffer. Mengden av dette produktet øker lineært med alderen. Pentosidin er en tverrbinding (et tverrbindingsprodukt) mellom Amadori-produktet og en argininrest i hvilken som helst posisjon av proteinet, den dannes fra askorbat, glukose, fruktose, ribose, funnet i hjernevevet til pasienter med Alzheimers. sykdom, i hud og blodplasma hos diabetespasienter.

Glykeringssluttprodukter kan fremme friradikaloksidasjon, ladningsendringer på proteinoverflaten, irreversibel tverrbinding mellom ulike proteinregioner, som

forstyrrer deres romlige struktur og funksjon, gjør dem motstandsdyktige mot enzymatisk proteolyse. I sin tur kan friradikaloksidasjon forårsake ikke-enzymatisk proteolyse eller fragmentering av proteiner, lipidperoksidasjon.

Dannelsen av glykeringssluttprodukter på basalmembranproteiner (kollagen type IV, laminin, heparansulfatproteoglykan) fører til fortykning, innsnevring av kapillærlumen og forstyrrelse av deres funksjon. Disse bruddene på den ekstracellulære matrisen endrer strukturen og funksjonen til blodkar (reduksjon i elastisiteten til vaskulærveggen, endring som svar på den vasodilaterende effekten av nitrogenoksid), bidrar til en mer akselerert utvikling av den aterosklerotiske prosessen.

Glykeringssluttprodukter (AGE) påvirker også uttrykket av noen gener ved å binde seg til spesifikke AGE-reseptorer lokalisert på fibroblaster, T-lymfocytter, i nyrene (mesangiale celler), i karveggen (endotel og glatte muskelceller), i hjernen. , så vel som i leveren og milten, hvor de er mest tallrike, dvs. i vev som er rike på makrofager, som medierer transduksjonen av dette signalet ved å øke dannelsen av frie oksygenradikaler. Sistnevnte aktiverer på sin side transkripsjonen av den nukleære faktoren NF-kB, som regulerer uttrykket av mange gener som reagerer på ulike skader.

En av de effektive måtene å forhindre de uønskede konsekvensene av ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner er å redusere kaloriinnholdet i maten, noe som gjenspeiles i en reduksjon i konsentrasjonen av glukose i blodet og en reduksjon i den ikke-enzymatiske bindingen av proteiner. glukose til langlivede proteiner, slik som hemoglobin. En reduksjon i glukosekonsentrasjon fører til en reduksjon i både proteinglykosylering og lipidperoksidasjon. Den negative effekten av glykosylering skyldes både et brudd på strukturen og funksjonene når glukose er festet til langlivede proteiner, og den resulterende oksidative skaden på proteiner forårsaket av frie radikaler dannet under oksidasjon av sukker i nærvær av overgangsmetallioner . Nukleotider og DNA gjennomgår også ikke-enzymatisk glykosylering, noe som fører til mutasjoner på grunn av direkte DNA-skade og inaktivering av reparasjonssystemer, noe som forårsaker økt skjørhet av kromosomer. For tiden studeres tilnærminger for å forhindre effekten av glykering på langlivede proteiner ved bruk av farmakologiske og genetiske intervensjoner.

Leksjonsemne: Fordøyelse i munnen. svelging.

Leksjonens motto:"Den som tygger godt, han lever lenge."

Oppgaver:

• Pedagogisk:
  • å danne hos elevene nye anatomiske og fysiologiske begreper om næringsstoffer, fordøyelse, fordøyelsesorganenes struktur og funksjoner, enzymer, fordøyelseskjertler, absorpsjon, hygieniske forhold for normal fordøyelse.
  • utvikle evnen til å eksperimentere, jobbe med en bok, underbygge reglene for fordøyelseshygiene.
• Pedagogisk:
  • for fysisk og hygienisk utdanning, forklar de hygieniske forholdene ved normal ernæring, bevis skaden ved røyking og drikking av alkohol, avhengigheten av menneskers helse og ytelse på forebygging og behandling av gastrointestinale sykdommer.
• Pedagogisk:
  • ved hjelp av aktive, problemsøkende undervisningsmetoder, spørsmål til refleksjon og selvstendig arbeid med en lærebok, for å utvikle kreativ tenkning, tale og kognitive evner hos elevene.

Utstyr: fanen. "Skjema for strukturen til fordøyelsesorganene", "Ubetinget spyttrefleks", fane. "Betinget refleks salivasjon".

Laboratorieutstyr for demonstrasjon av erfaring: 2 stykker stivt gasbind, fyrstikker, bomullsull, en petriskål (eller en vanlig tallerken) med jod og et glass rent vann.

Hovedinnholdet i leksjonen:

1. Fordøyelse i munnhulen:
- rollen til tennene i den mekaniske behandlingen av mat;
- spyttkjertler og deres funksjoner (generelle egenskaper)
2. Hygieniske regler for stell av tenner og munnhule.
3. Kjemisk bearbeiding av mat i munnhulen. Enzymer av spytt og spesifikke virkninger (laboratoriearbeid).
4. Refleksregulering av salivasjon (skjema med ubetinget spyttrefleks; eksempler på betinget refleks salivasjon).
5. Svelging.

De viktigste stadiene i leksjonen:

1. Mobilisering og aktivering av begynnelsen av timen. Å skape en problematisk situasjon ved å stille spørsmålet «Hva er helse? Hvorfor sier folk hei?
2. Frontal søk samtale for å løse et problematisk problem.
3. Kunnskapsoppdatering. Sjekke kunnskap om forrige emne.
4. Forklaring av hovedmaterialet. Lærerens historie, frontfylling av bordet. Notater i en notatbok.
5. Delvis forsterkning.
6. Laboratoriearbeid. Heuristisk (delvis søkemetode). Forklaring av formålet med spytteksperimentet (forventet resultat ikke rapportert).
7. En kort orientering om hvordan eksperimentet utføres og hva som skal gjøres samtidig.
8. Organisering av selvstendig arbeid, studie av erfaringsresultater, design av notatbøker (kort rapport og konklusjon).
9. Generalisering og konsolidering.
10. Operasjonell diagnostikk av kvaliteten på opplæringen ved hjelp av "er påstandene sanne".
11. Avslutter timen med en appell til mottoet: «Den som tygger godt, han lever lenge».

UNDER KLASSENE

1. Oppdatering av kunnskap

A. Hva er helse? Hvorfor hilser de? (Samtale med studenter)
B. Hva er viktigheten av fordøyelsen?
Elevens svar: "For kjemisk og mekanisk bearbeiding av mat"

I dag er formålet med leksjonen vår:

1) avsløre viktigheten av mekanisk og kjemisk prosessering av mat i munnhulen;
2) bli kjent med enzymer som bryter ned spyttstoffer til enklere i munnhulen.

Man må finne ut hvordan og hva som skjer med mat i munnhulen, for å undersøke enzymers effekt på stivelse.

2. Undersøkelse

1. Arbeid ved tavlen.

Bring i kø.

Skrive på tavlen: kjøtt, fisk, melk, brød, vermicelli, fett, karbohydrater, grønnsaker, frukt.

2. Samle fordøyelseskanalen på en magnettavle (fig. i læreboken).

3. Skriv sekvensen til fordøyelseskanalen.

Studentrekord.

Munn--> svelg--> spiserør--> mage--> tynntarm--> tykktarm--> endetarm--> anus.

Parallelt arbeid med klassen

Repetisjon av grunnleggende biologiske begreper (langs kjeden) begrep - definisjon.

Produkter, ernæring, fordøyelse, enzymer, organ, vev, organisme, celle, spiserør, næringsstoffer, anatomi, biologi, hygiene, fysiologi.

Gutta er ferdig med arbeidet ved tavlen - de gir svar.
Oppsummerer repetisjon av lekser og overgang til nytt tema.
Saker til diskusjon.
Hvilken vei må produktet gå for å bli absorbert av kroppen og nå hver celle?
Hvilken type næringsstoffer inkludert i maten?
Proteiner, fett, karbohydrater (elevsvar).
Hvor skjer nedbrytningen av disse stoffene? (svarer elevene).
Hvilke stoffer brytes disse stoffene ned til?
Proteiner er aminosyrer
Fett - glyserin
Karbohydrater er stivelse.

Lærer: I dag er det nødvendig å vurdere nedbrytningen av karbohydrater.

3. Nytt tema

Skrive i notatboken om emnet for leksjonen.

Forklaring av materialet.

Saker til diskusjon.

• Hvorfor forårsaker synet av en kuttet sitron spyttutslipp?
• Hvorfor anbefales det ikke å snakke mens du spiser?

(Svarene varierer).

Læreren jobber ved tavlen, elevene skriver i notatbøker.
Hva skjer i munnhulen?

Fyller ut tabellen:

4. Festing

1. Hva skjer i munnhulen?

• Godkjenning av mat (38 - 52 C).
• Mekanisk bearbeiding av mat.
• Fukting med spytt.
• Desinfeksjon.
• Kjemisk bearbeiding av mat.
• Dannelse av en matbolus.
• Svelging.

2. Laboratoriearbeid.

"Spytts virkning på stivelse" ved bruk av en tubeless test med spytt.
Før timen får elevene utdelt to stykker stivt gasbind, fyrstikker, bomullsull, et glass rent vann på skrivebordet.
Elevene snakker kort om fordøyelsesenzymer, nedbryting av stivelse i munnen og svelging.
Som et resultat av denne samtalen bør elevene gjenta generelle egenskaper enzymer:
1) Enzymer er katalysatorer og kan derfor fremskynde visse prosesser.
2) Enzymer virker kun på visse underlag.
3) Enzymer er i stand til å virke bare under visse temperaturforhold og i et bestemt miljø: surt, alkalisk, nøytralt.

4) Enzymer - proteiner, når de kokes, blir de ødelagt og mister sine enzymatiske egenskaper.

Egenskaper til fordøyelsesenzymer:

1) Spytt enzymer virker på spytt karbohydrater, de omdanner stivelse til glukose. Stivelse er uløselig, den kan ikke tas opp i blodet, men glukose absorberes.

2) Spytt enzymer virker på stivelse. De bryter ned disse stoffene til produkter som kan tas opp i blodet og lymfen.

Trening. Bevis at spyttenzymer er i stand til å bryte ned stivelse.

Resultatene av eksperimentet i en notatbok.

Konklusjon(ta notater).

3. Er påstandene sanne:

1) I munnhulen skjer kun mekanisk bearbeiding av mat. (-)
2) Spytt frigjøres til munnhulen kun under måltider. (-)
3) Spytt enzymer bryter ned stivelse til glukose. (+)
4) Spytt produseres av tre par spyttkjertler. (+)
5) Enzymer bremser fordøyelsesprosessen. (-)
6) Nedbrytningen av karbohydrater begynner i munnhulen. (+)
7) Epiglottis hindrer mat i å komme inn i Airways. (+)
8) Spyttkjertlene produserer enzymer som bryter ned karbohydrater. (+)
9) Lysozym korroderer emaljen. (-)
10) Hver kjeve har 4 fortenner. (+)

5. Oppsummering av leksjonen

6. Lekser

Munnhulen inkluderer vestibylen og selve munnen. Vestibylen dannes av leppene, yttersiden av kinnene, tenner og tannkjøtt. Leppene er dekket med et tynt lag epitel på utsiden, foret med en slimhinne fra innsiden, som er en fortsettelse av innsiden av kinnene. Dekk tennene tett, festet til tannkjøttet ved hjelp av øvre og nedre hodelag.

Munnen er dannet av:

• bukkal slimhinne;
• fortenner, hjørnetenner, store og små jeksler;
• tannkjøtt;
• Språk;
• myk og hard gane.

Ris. 1. Strukturen i munnhulen.

Flere detaljer om strukturen til munnhulen er presentert i tabellen.

Ris. 2. Intern struktur tann.

Funksjoner

Hovedfunksjonene til munnhulen i fordøyelsesprosessen:

TOP 1 artikkelsom leser med dette

• smaksgjenkjenning;
• maling av fast mat;
• gi kroppstemperatur til innkommende produkter;
• dannelsen av en matbolus;
• nedbrytning av sukker;
• beskyttelse mot penetrasjon av patogene mikroorganismer.

Hovedfunksjonen til fordøyelsen i det menneskelige munnhulen utføres av spytt. Spyttkjertlene, som ligger i slimhinnen, fukter maten ved hjelp av utskilt spytt og tunge, og danner en matklump.
Det er tre par store kjertler:

• parotis;
• submandibulær;
• sublingual.

Ris. 3. Plasseringen av spyttkjertlene.

Spytt er 99% vann. Den resterende prosentandelen er biologisk aktive stoffer viser ulike egenskaper.
Spytt inneholder:

• lysozym - antibakterielt enzym;
• mucin - et protein tyktflytende stoff som binder matpartikler til en enkelt klump;
• amylase og maltase - enzymer som bryter ned stivelse og andre komplekse sukkerarter.

Enzymer er proteinforbindelser som øker hastigheten kjemiske reaksjoner. De er en katalysator i nedbrytningen av mat.

Spytt inneholder små mengder andre katalytiske enzymer, samt organiske salter og mikroelementer.

Fordøyelse

Beskriv kort hvordan fordøyelsen skjer i munnhulen, som følger:

• matstykket kommer inn i hulrommet gjennom fortennene;
• på bekostning av tygge muskler holde kjeven, prosessen med å tygge begynner;
• molarer maler mat, som er rikelig fuktet med spytt;
• kinn, tunge og harde gane ruller sammen en matklump;
• Den myke ganen og tungen presser den tilberedte maten ned i halsen.

Mat som kommer inn i munnhulen irriterer reseptorer for ulike formål (temperatur, taktil, lukt), som reagerer med produksjon av spytt, magesaft, galle.

Hva har vi lært?

Munnhulen er av stor betydning i prosessen med fordøyelsen. Gjennom kinnene, tennene, tungen, knuses innkommende mat og beveger seg til svelget. Mat fuktet med spytt mykner og kleber seg sammen til en enkelt matklump. Enzymer i spytt begynner fordøyelsen ved å bryte ned stivelse og andre sukkerarter.

Emnequiz

Rapportevaluering

Gjennomsnittlig rangering: 4. Totalt mottatte vurderinger: 440.