К препаратам блокирующим н2 гистаминовые рецепторы относится. Блокаторы н2 - гистаминовых рецепторов. Индивидуальный подбор препаратов

В 70-е гг. в результате успешного направленного поиска антагонистов гистаминовых рецепторов на базе "утяжеления" молекулы гистамина на фармацевтическом рынке появились и прочно утвердились Н2-блокаторы, а тагамет (циметидин) стал поистине "золотым стандартом" противоязвенной терапии. О популярности и безопасности средств, блокирующих Н2-гистаминовые рецепторы, свидетельствует опыт и\ многолетнего применения у многих миллионов людей; в ряде стран разрешен безрецептурный отпуск тагамета и ранитидина.

Предпосылкой создания блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов стало обнаружение у гистамина мощной секретогенной активности в отношении кислой секреции желудка.

Гистамин (Р-аминоэтилимидазол) - биогенное вещество, широко представленное в тканях организма и обладающее высокой биологической активностью. В небольших концентрациях и дозах он вызывает капиллярную вазодилатацию, увеличивает проницаемость капилляров, обладает положительным ино- и хронотропным эффектом в миокарде, снижает артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, способствует сокращению гладкой мускулатуры бронхов, является мощным стимулятором желудочной секреции, раздражает чувствительные нервные окончания и имеет ряд других эффектов. Известна роль эндогенного гистамина в развитии анафилаксии и аллергических реакций, регуляции секреторной функции желудка, деятельности ЦНС.

С позиций фармакологии рецепторов, гистамин - эндогенный лиганд специфических рецепторов (гистаминорецепторы), обладающий сродством к ним, способностью "распознавать" (аффинитет, аффинность) и взаимодействовать с гистаминорецепторами, что является начальным звеном цепочки биохимических и физиологических процессов ответной реакции на уровне клетки, ткани и т. д.

Популяция гистаминорецепторов неоднородна и состоит по крайней мере из 2-х подтипов, названных Н (- и Н2-гистаминорецепторы. Разделение рецепторов основано на фармакологическом принципе, т. е. наличии для каждого подтипа специфических агонистов (например, р-гистин, 2-метилгистамин - для Н1-рецепторов, 4-метилгистамин, бетазол или димаприт - для Н2-гистаминорецепторов). В рамках рассматриваемой темы особенно важно, что желудочные секреторные реакции при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы.

Создание средств, блокирующих Н2-рецепторы гистамина, - одно из крупнейших достижений фармакологии последних десятилетий. Разработанные в конце 30-х гг. и в последние годы антигистаминные средства (по современной классификации H1-гистаминоблокаторы), будучи эффективными антагонистами гистаминергических аллергических реакций, не устраняют вызванную гистамином секрецию НСl. Английский ученый Дж. Блэк и соавт. (1972) провели направленные исследования по созданию блокаторов Н2-рецепторов. Были сконструированы молекулы, сходные с гистамином, но лишенные его агонистических свойств. Предшествующий опыт и основанный на аналогичной методике скрининг в ряду соединений, близких по строению к адреналину, привел к открытию блокаторов в-адренорецепторов. (В 1977 г. за создание Н2-блокаторов и Р-адреноблокаторов Дж. Блэк был удостоен Нобелевской премии.) Новые препараты эффективно тормозили секрецию желудка, но оказались или непригодными для энтерального приема (буримамид), или гемотоксичными (метиамид). Из них первым приемлемым по показателям безопасности препаратом оказался циметидин, вошедший в клиническую практику в 70-е гг. В настоящее время нашли широкое практическое применение препараты 2-го и 3-го поколений (ранитидин, фамотидин).

Препараты Н2-гистаминоблокаторов. Общий принцип химического строения Н2-гистаминоблокаторов одинаков, и конкретные соединения отличаются от гистамина "утяжеленной" ароматической частью или изменением алифатических радикалов.

Такие препараты, как циметидин, оксметидин, содержат в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл. Другие вещества относятся к производным фурана (ранитидин), тиазола (фамотидин, низатидин, тиотидин) или более сложным циклическим комплексам (роксатидин).

Н2-гистаминоблокаторы менее липофильны, чем их аналоги, блокирующие Н1-рецепторы, и поэтому труднее проникают в ЦНС. Наряду с созданием селективных периферически действующих Н2-гистаминоблокаторов, ведется поиск соединений, влияющих преимущественно на центральные гистаминорецепторы. В частности, сегодня испытывается золентидин - высоколипофильный Н2-антагонист, который препятствует действию гистамина в ЦНС, но мало влияет на желудочную секрецию.

К настоящему времени сформировались 3 поколения Н2-блокаторов. В нашей стране используются циметидин (тагамет, цинамет, гистодил и др.), ранитидин (зантак, ранисан, пепторан и др.), фамотидин (пепсидин, гастер, лецидил, квамател, гастросидин), низатидин (аксид), роксатидин (роксан). Они отличаются не только по химическому строению, но и по активности (например, эквивалентные суточные дозировки в ряду циметидин: ранитидин: фамотидин - 1:3,3:10) и безопасности (у препаратов последнего поколения выше избирательность эффекта и ниже частота побочных действий).

Препараты Н2-гистаминоблокаторов выпускаются различными фармацевтическими фирмами под различными коммерческими названиями:

Применяются как энтеральные лекарственные формы (таблетки, капсулы, пульвулы), так и инъекционные. (В табл. 3.5 приведены примерные равноэффективные суточные дозы различных блокаторов Н2-гистаминорецепторов.)

Ориентировочные суточные дозы Н2-блокаторов при лечении язвенной болезни

Примечание. Средняя продолжительность назначения препарата при лечении - 4-6 недель (язвы двенадцатиперстной кишки) и 6-8 недель (язвы желудка), длительность профилактического курса - от 2-3 месяцев до нескольких лет.

Фармакокинетика.

При приеме внутрь Н2-блокаторы обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой составляет у низатидина около 90%, а у остальных препаратов ниже из-за пресистемного метаболизма в печени. (Ориентировочные фармакокинетические показатели наиболее распространенных в клинике Н2-гистаминоблокаторов приведены в табл. 3.6.)

Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2 ч после приема. Величина максимальной концентрации зависит от дозы препарата. Например, после приёма фамотидина в дозе мг максимальная концентрация составляет 0,04-0,06 мкг/мл, а в дозе 40 мг - 0,075-0,1 мкг/мл. Существует определенная связь между выраженностью эффекта и дозой Н2-гистаминоблокатора. Так, например, при концентрации циметидина 6775 мкг/мл секреция подавляется на 50%, а при концентрации 3,9 мкг/мл - на 90%. По уровням эффективных концентраций можно судить об активности препаратов. Так, IС50, т. е. концентрация, снижающая на 50% стимулированную кислотную продукцию, для фамотидина составляет 0,013 мкг/мл, что почти на 2 порядка ниже, чем у циметидина. В различных наблюдениях на органах, клетках или в целом организме активность фамотидина оценивают как превышающую активность ранитидина в 6-20 раз, а активность циметидина - в 24-150 раз.

Н2-гистаминоблокаторы подвергаются частичной биотрансформации в печени и в значительном количестве (50-60%), особенно при внутривенном введении, выводятся в неизмененном виде почками. Таким образом, Н2-гистаминоблокаторы характеризуются смешанным (почечным и печёночным) клиренсом. В

первичную мочу препарат может попадать не только с фильтратом, но и по механизму активной канальцевой секреции.

Последнее обстоятельство доказывает тот факт, что расчетные значения почечного клиренса превышают величину скорости почечной фильтрации. Поэтому у больных с нарушенной функцией почек необходима коррекция в режиме приема препаратов данной группы (см. ниже).

Показатели клиренса и периода полуэлиминации характеризуют кинетику выведения Н2-гистаминоблокаторов из организма.

Основные фармакокинетические параметры Н2-гистаминоблокаторов

Период полуэлиминации низатидина короче (около 1,2 ч), чем у остальных препаратов (2-3 ч). Необходимо учесть, что продолжительность эффекта не эквивалентна периоду полуэлиминации, поскольку при увеличении дозы время поддержания концентрации в плазме в диапазоне, превышающем терапевтический, увеличивается, и, соответственно, возрастает продолжительность секреторной депрессии. Так, ранитидин и циметидин имеют сходные параметры элиминации, но в силу того что ранитидин в несколько раз активнее, его можно назначать дважды в сутки при сохранении терапевтической концентрации в течение 8-12 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью (для некоторых препаратов (циметидин) и при нарушении функции печени), а также у пожилых больных клиренс Н2-гистаминоблокаторов снижается. Они способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Соотношение концентраций в спинномозговой жидкости и плазме составляет 0,05-0,09. У кормящих женщин Н2-гистаминоблокаторы могут попадать в молоко в количествах, достаточных для фармакологического воздействия на ребенка. (Некоторые факторы, влияющие на фармакокинетику препаратов данной группы, суммированы в таблице)

Факторы, влияющие на фармакокинетику Н2-гистаминоблокаторов

Фармакодинамика.

Н2-гистаминоблокаторы - специфические антагонисты Н2-гистаминорецепторов, т. е. вещества, которые способны "распознавать" соответствующие рецепторы, но лишены "внутренней активности" (т. е. не способны активировать этот рецептор и инициировать специфическую физиологическую реакцию). Эффект Н2-гистаминоблокаторов характеризуется избирательностью, т. е. отсутствием антагонистических свойств в отношении Н(-гистаминорецепторов, мускариновых и никотиновых холинорецепторов, а- и (в-адренорецепторов. В экспериментах на препаратах изолированных органов, оксинтных желез и изолированных диспергированных париетальных клеток, а также при исследовании секреторной функции желудка у животных и человека Н2-блокаторы действуют как типичные антагонисты конкурентного типа, отличающиеся друг от друга по аффинным характеристикам (сродство к рецептору), кинетике связывания с рецептором и диссоциации. Данные отличия обусловливают значительный диапазон колебаний показателей активности. Так, например, при сравнении эффекта 3-х распространенных препаратов на моделях in vivo фамотидин (его активность принимается за 1) в 7-20 раз активнее ранитидина и в 40-150 раз - циметидина. а их активность в экспериментах in vivo соотносится как 1:24-124.

В соответствии с закономерностями конкурентного антагонизма Н2-гистаминоблокаторы действуют угнетающе на секреторные реакции париетальных клеток в зависимости от дозы.

Дозозависимость антисекреторного эффекта антагониста Н2-подтипа рецепторов гистамина

Подавляется базальная кислотная продукция, ночная секреция, секреция НСl, стимулированная пентагастрином, Н2-агонистами, кофеином, инсулином, ложным кормлением, растяжением дна желудка.

Фармакодинамика Н2-гистаминоблокаторов

В больших дозах эти блокаторы подавляют секреторный ответ практически полностью. Например, низатидин, принятый на ночь в дозах 30,100 и 300 мг, подавляет ночную секрецию кислоты соответственно на 53,67 и 90%; при этом значения рН составляют2,48-4,09-6,15 (табл. 3.8). После приемамифентидина в дозах 10 и 20 мг базальная кислотная продукция сокращается на 8 и 98%, стимулированная - на 45 и 90%, а рН увеличивается до 3,2 и 7,3. Наряду с этим уменьшается кислотность желудочного содержимого, возрастает рН. С повышением дозы увеличивается длительность секреторной реакции (например, эффект фамотидина в дозах 20,40 и 80 мг продолжается 12,18 и 24 ч соответственно). Снижается как концентрация Н+, так и количество желудочного сока. При повторном приёме эффект, как правило, воспроизводится и выраженной толерантности не обнаруживается. Вместе с тем следует отметить, что кислотная продукция не всегда подавляется Н2-гистаминоблокаторами. Выявлены категории больных гастродуоденальными язвами, резистентные к терапии Н2-гистаминоблокаторами. Есть сведения, что в этих случаях наблюдается рефрактерность к антисекреторному эффекту, особенно наглядная при ночной рН-метрии. Обсуждается вклад ваготонии, а также возможность участия тахифилаксии в генезе феномена рефрактерности к действию данной группы средств.

В последнее время появились свидетельства того, что под влиянием Н2-гистаминоблокаторов изменяются и защитные свойства гастродуоденальной слизистой. Курсовое применение ранитидина, фамотидина приводит к повышению образования простагландина Е2 в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, посредством которого реализуется цитопротективный эффект (см. ниже).

В зависимости от дозы Н2-гистаминоблокаторов отмечается снижение на 30-90% продукции пепсина, но мало Изменяется секреция бикарбоната и слизи. Однако есть сообщения о неодинаковом влиянии отдельных препаратов на качественные показатели желудочной слизи, в частности на соотношение нейтральных мукопротеинов к их общему количеству ("мукопротективный индекс"), которое после месячного курса приема может снижаться (циметидин, фамотидин, но не ранитидин). Это действие связывают с индивидуальными фармакологическими особенностями, например с сопутствующим холинергическим влиянием. Возможно, данная особенность фармакодинамики влияет на частоту рецидивов после лечения соответствующим препаратом.

Допускается наличие у Н2-гистаминоблокаторов антигеликобактерного эффекта. Обсуждается вероятность непрямого воздействия на Н. pylori, поскольку осредненная среда является для бактерии "дискомфортной". Не исключается и прямое воздействие (эбротидин).

В отличие от антихолинергических средств, Н2-гистаминоблокаторы не оказывают существенного влияния на моторику гастродуоденальной области, а также на панкреатическую секрецию.

В ответ на снижение кислотности желудочного содержимого происходит увеличение выработки гастрина, отмечается гипергастринемия.

Имеются данные об увеличении продукции простагландина Е2, что может играть определенную роль в ускорении заживления язвенных дефектов при лечении Н2-гистаминоблокаторами. На фоне блока Н2-гистаминоблокаторов уменьшается повреждающее действие (петехии, микрокровотечения) больших доз аспирина.

Н2-гистаминорецепторы представлены и в других органах и тканях, поэтому существует и внесекреторное (внежелудочное) действие их блокаторов. Хотя гистамин (за счет активации кардиальных Н2-гистаминорецепторов) способен учащать и усиливать сердечные сокращения, его роль в нормальной физиологии сердца остается недостаточно выясненной. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, ЭКГ, хотя имеются сообщения и о снижении ударного и минутного объемов. Во всяком случае, кардиотропные влияния данной группы средств следует иметь в виду в качестве возможных нежелательных эффектов (см. ниже).

В опытах на изолированной мускулатуре бронхов блокада Н2-гистаминорецепторов может усиливать бронхоконстрикторную реакцию в ответ на гистамин или антигенный стимул, однако в целом в организме значимых реакций подобного характера не отмечают. Некоторые блокаторы (например, циметидин) усиливают секрецию пролактина, вытесняют тестостерон из мест его связывания и увеличивают концентрацию полового стероида в сыворотке, способствуют уменьшению веса семенников и предстательной железы, а также связываются с цитохром Р-450-зависимыми ферментами, играющими важную роль в функционировании печеночных систем окисления ксенобиотиков, в частности лекарственных веществ (см. "Побочные эффекты").

Показания к применению.

Основное показание к применению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной зоны. При дуоденальных язвах препараты оказывают отчетливое симптоматическое действие: боли уменьшаются через 4-5 и исчезают через 10-11 дней, диспептические нарушения (изжога, отрыжка, тошнота, рвота) устраняются в течение недели. Косвенный показатель купирования симптомов "ацидизма" - снижение потребления антацидных средств. В течение двух недель также уменьшается и исчезает локальная болезненность при пальпации и перкуссии. (Показания к применению данной группы средств схематически суммированы в таблице 3.10.)

Существуют многочисленные наблюдения, подтверждающие факт ускорения заживления язв при лечении Н2-гистаминоблока-торами. В среднем частота заживления за 4-6-недельный период примерно в 2 раза превышает аналогичный показатель при назначении плацебо. Уже через 4 недели процент заживления при эндоскопическом контроле язв двенадцатиперстной кишки достигает 60-80%, а через 6-8 недель колеблется в пределах соответственно 70-90 и 90-100%. Более замедленна динамика при язвах желудка.

Данные сравнительных исследований Н2-гистаминоблокаторов не позволяют сделать категоричного заключения о существенных различиях в их эффективности, которые в основном сводятся к неодинаковым величинам эффективных суточных и курсовых дозировок Препаратов, применяемых в практике. Следует отметить, что дневной или вечерний прием может иметь неодинаковый характер действия на динамику ночной и дневной секреторной реакции и уровня рН. Так, при приеме роксатидина в дозах 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь средние дневные значения рН составляли соответственно 3,8 и 2,4 (исходное значение 1,6), а ночные - 3,0 и 5,9 (исходное - 1,5). Вместе с тем оба режима приема клинически были равноэффективны.

Важный элемент терапии Н2-гистаминоблокаторами - применение их для поддерживающего и противорецидивного лечения. В первом случае принципиально важно не допускать резкой отмены и секреторной отдачи, способствующей) рецидиву. Противорецидивное лечение основано на продолжительном (до нескольких лет) назначении Н2-гистаминоблокаторов. Препараты обычно прописывают на ночь в уменьшенных дозировках (см. маблицу). Частота рецидивов, по данным разных авторов, при поддерживающем приеме в 2-3 раза ниже, чем при плацебо.

Применение Н2-гистаминоблокаторов

Показаниями к применению Н2-гистаминоблокаторов могут служить не только язвенная болезнь, но и состояния, при которых кислая желудочная секреция играет роль ведущего патогенетического фактора или содействует патологическим изменениям: синдром Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагит, кровотечения из верхних отделов ЖКТ, анастомозиты, стойкие гастриты и дуодениты и др. заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности с выраженной симптоматикой.

Большое внимание уделяется возможностям применения Н2-гистаминоблокаторов для профилактики повреждений слизистой оболочки, обусловленных стрессом. Эрозивные и язвенные поражения слизистой отмечаются у 60-100% больных, находящихся в критическом состоянии по причине тяжелых ожогов, множественных травм, сепсиса, травм мозга, почечной недостаточности; при этом в 10-20% случаев развивается желудочно-кишечное кровотечение. В последние годы у таких больных Н2-гистаминоблокаторы успешно заменяют антацидные средства. Оптимальным путем введения Н2-блокаторов в данных ситуациях считается парентеральный (капельный или болюсный), ибо он обеспечивает стойкое повышение рН.

Профилактический эффект оказывают Н2-гистаминоблокаторы при гастропатиях, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных средств. Наряду с антацидными средствами, метоклопрамидом (церукалом) Н2-гистаминоблокаторы успешно используют в анестезиологии при общей анестезии, для профилактики аспирации кислого желудочного содержимого и снижения риска развития аспирационных пневмоний.

Следует отметить, что дозировка препаратов (разовая, суточная и курсовая) зависит от конкретного показания или от цели их использования - лечебной или профилактической (противорецидивной). Наиболее высокие дозы назначают при консервативной терапии синдрома Золлингера-Эллисона (например, ранитидин - до 6 г в сутки, фамотидин - по 20-40 мг 4 раза в день и чаще). При рефлюкс-эзофагите лекарственная нагрузка, как правило, выше (по дозе и продолжительности лечения), чем при язвенной болезни. Для профилактики синдрбма Мендельсона препараты применяются внутрь или в инъекционной форме накануне и перед операцией.

Побочные эффекты.

Многолетний опыт применения Н2-гистаминоблокаторов показал, что это сравнительно малотоксичные и безопасные лекарственные средства. Миллионы больных прошли курсовое лечение без серьезных нежелательных эффектов. При краткосрочных курсах иногда (1-7% случаев) отмечаются нарушения стула (понос, запор), кожная сыпь, головные и мышечные боли, головокружение, снижение аппетита.

При длительной блокаде Н2-гистаминорецепторов развиваются адаптивные реакции в виде изменения плотности рецепторов или их сродства к гистамину, поэтому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, "рикошета" и т. п.), что может спровоцировать рецидив заболевания. По причине вышеизложенного, очень важно соблюдать режим постепенного изменения дозировки и фармакологической защиты другими антисекреторными средствами при отмене Н2-гистаминоблокаторов.

Опыт длительного применения циметидина показал, что в гепатоцитах он способен связываться с энзимами, содержащими цитохром Р-450, и, таким образом, угнетать функцию микросомальной окислительной системы, в результате чего нарушается первая фаза биотрансформации в печени лекарств, которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. Следствием взаимодействия указанных препаратов на уровне печеночных оксидаз может стать повышение их эффекта.

Лекарственные препараты, подвергающиеся биотрансформации микросомальными оксидазами печени

Классическим примером, иллюстрирующим этот эффект циметидина, является его способность уменьшать клиренс антипирина или амидопирина, вследствие чего повышается концентрация соответствующих лекарств в сыворотке. По последним данным, современные терапевтические дозы и схемы назначения способны снизить риск взаимодействия лекарств. Существенное достоинство Н2-гистаминоблокаторов 2-3-го поколений (ранитидин, фамотидин) - отсутствие или незначительное взаимодействие с печеночной системой биотрансформации лекарств. В определенных случаях взаимодействие с цитохромом Р-450-содержащими энзимами находит и полезное применение (профилактика гепатотоксичности ацетаминофена, галотана).

Отмечают также, что циметидин снижает печеночный кровоток, и это вносит свой вклад во взаимодействие с другими лекарственными средствами. Описаны случаи возрастания концентрации креатинина, мочевины сыворотки, повышения активности трансаминаз, гипербилирубинемии. Циметидин может снижать активную секрецию почками некоторых лекарств и их метаболитов (например новокаинамида и продукта его ацетилирования-N-ацетил новокаинамида), что приводит к увеличению их концентрации в плазме.

Примером еще одного варианта взаимодействия Н2-гистаминоблокаторов является их способность ингибировать метаболизм этанола слизистой оболочкой желудка, что вызывает повышение концентрации этанола в крови.

У больных с нарушением функции почек дозировку Н2-гистаминоблокаторов снижают, ориентируясь обычно на креатининовый клиренс (табл. 3.12). Препараты проходят через плацентарный барьер, могут выделяться с материнским молоком, поэтому их не рекомендуют при беременности и лактации.

Корректировка доз Н2-гистаминоблокаторов у больных с почечной недостаточностью

Циметидин связывается с рецепторами андрогенов, способен вытеснять в эксперименте меченый тестостерон и оказывать антиандрогенное действие. При длительном назначении в больших дозах наблюдались нарушения либидо, потенции. Препарат может изменять уровень пролактина, вызывать гинекомастию. Антиандрогенный эффект не свойствен новым поколениям Н2-гистаминоблокаторов.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, Н2-гистаминоблокаторы иногда вызывают дезориентацию, спутанность сознания, особенно у пожилых людей.

В больших дозах, обычно при внутривенном введении, препараты блокируют Н2-гистаминорецепторы предсердий и могут провоцировать аритмии. Выше отмечалось, что гистаминорецепторы миокарда участвуют в контроле хронотропии (предположительно - Н2-рецепторы), инотропии (оба типа рецепторов) и метаболизма (Н2-рецепторы). При концентрации гистамина в плазме выше 1 нг/мл он проявляет свойства аритмогена. На фоне блока Н2-гистаминорецепторов уровень гистамина может повышаться, а его эффект - суммироваться с аритмогенными свойствами пролактина, концентрация которого также возрастает после приема блокаторов (циметидин).

Высказываются опасения, что длительное искусственное изменение среды желудка предрасполагает к канцерогенезу. Фармакогенная анацидность способствует бактериальной пролиферации (нитрозобактерии) и увеличивает уровень нитрозаминов, в т. ч. и из-за нитрозирования молекулы некоторых препаратов (циметидин) в желудке. Нитрозамины, связываясь с ДНК, провоцируют канцерогенез. Однако убедительных клинико-статистических доказательств этой точки зрения не получено.

Есть сообщения, что циметидин и фамотидин влияют также и на всасывание некоторых лекарств, в частности они нарушают абсорбцию кетоконазола.

Растворы циметидина несовместимы в одном шприце с растворами для инъекций, имеющими щелочную реакцию (эуфиллин, дипиридамол, полимиксин В, пенициллины, цефалоспорины и др.).

Список некоторых зарегистрированных побочных эффектов антисекреторных препаратов данной группы без указания их частоты представлен в таблице.

Побочные эффекты Н2-гистаминоблокаторов

Резюмируя фармакологическую характеристику Н2-гистаминоблокаторов, отметим, что отдельные препараты отличаются, главным образом, своими фармакокинетическими характеристиками и профилем безопасности. Данные об их клиническом использовании указывают на сравнимую эффективность для лечения язвенной болезни и профилактики рецидивов.

Перспективы создания новых поколений Н2-гистаминоблокаторов. В последние годы ведется изыскание и изучение Н2-гистаминоблокаторов нового поколения, действие которых не ограничивается подавлением кислотной продукции. Наиболее известный представитель - эбротидин). Он входит в новое химическое семейство Н2-гистаминоблокаторов - фармамидины. Главная особенность эбротидина - в сочетании антисекреторных, гастропротективных и антигеликобактерных свойств.

Как антисекреторное средство эбротидин - типичный представитель Н2-гистаминоблокаторов, имеющий высокое сродство к Н2-гистаминорецепторам. Клиническая фармакодинамика его антисекреторного действия (при суточной дозе 400-800 мг в один прием) сопоставима с таковой у ранитидина (при суточной дозе 300 мг). В некоторых исследованиях, однако, отмечается более высокая эффективность эбротидина. Препарат вызывает транзиторное увеличение уровня гастрина в крови.

Антисекреторный эффект эбротидина, видимо, не ограничивается его способностью блокировать Н2-гистаминорецепторы. Увеличение секреции при геликобактерной инфекции обусловлено, в частности, подавлением регулирующего тормозного механизма, медиатором которого является соматостатин. Липополисахариды, вырабатываемые Н. pylori, подавляют связывание соматостатина с соответствующим рецептором, тогда как эбротидин этому препятствует. Кроме того, эбротидин - неконкурентный антагонист карбоангидразы (изоферментных форм I и II), играющей важную роль в механизмах секреции и, в частности, ее активации под действием ульцерогенных веществ.

Фармакокинетика эбротидина изучена. При приеме внутрь (150-800 мг) максимальная концентрация (364-1168 нг/мл, в зависимости от дозы) достигается через 2-3 ч. Период полуэлиминации - 9-14 ч. Препарат не кумулирует, стационарная концентрация при курсовом назначении достигается в течение 24-48 ч. С мочой выводится 10-24% препарата в неизмененном виде или в форме сульфоксида.

Большой интерес представляет гастропротективный эффект эбротидина. В эксперименте он наиболее ярко проявляется на моделях повреждающего действия на слизистую желудка химических агентов (этанола, аммония, таурохолата, липополисахаридов), нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, аспирин, пироксикам) и стрессов. Эбротидин обладает способностью предупреждать поражение слизистой и ускорять процесс пролиферации и заживления. Гастропротективный потенциал эбротидина может даже превышать таковой у сукральфата. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что протективное действие эбротидина связано с активацией всех основных компонентов защиты, в частности преэпителиального (секреция щелочи и слизи), эпителиального (поверхностно-активные фосфолипиды, реституционный потенциал слизистой) и постэпителиального (микроциркуляция), а не только со стимуляцией простагландинового механизма в желудке.

Эффекты, доказывающие гастропротективный потенциал эбротидина:

1. Стимуляция секреции слизи и изменение ее качества. Изменение физико-химических свойств геля, повышение его вязкости, гидрофобности, способности препятствовать транзиту Н+. В основе этого лежит увеличение синтеза и секреции сульфо- и сиаломуцинов и фосфолипидов слизи, улучшение их способности образовывать макромолекулярные ансамбли. На молекулярном уровне наблюдается увеличение экспрессии т. н. интегриновых рецепторов, взаимодействующих с протеином внеклеточного матрикса (ламинин).

2. Улучшение пролиферативных свойств слизистой, показателем чего является увеличение экспрессии ростовых факторов, в частности EGF и PDGF.

3. Усиление кровотока, которое рассматривается как следствие повышения концентрации простагландина Е2 и оксида азота. Последнее доказывается, в частности, тем, что ингибирование NO-синтазы уменьшает эффект эбротидина. Сохранение эффекта эбротидина на фоне действия индометацина подтверждает, что в этом процессе задействован не только простагландиновый механизм.

4. Антигеликобактерное действие:

1) эбротидин взаимодействует с поверхностными рецепторами эпителиальных клеток и подавляет уреазную, ли-пазную, протеазную и муколитическую активность геликобактера. Известно, что протеазы Н. pylori вызывают деградацию ряда эпителиальных факторов роста, особенно TGF-P и PDGF. Ингибирующее действие эбротидина на скорость деградации выше, чем у сукральфата;

2) эбротидин препятствует повреждающему действию на слизистую веществ-продуктов деятельности Н. pylori, в частности липополисахаридов, способных нарушать целостность эпителия и аммония. Препарат устраняет нарушение связывания муцина с эпителиальным рецептором, которое происходит под влиянием продуктов деятельности Н. pylori;

3) эбротидин проявляет прямое антигеликобактерное действие in vitro. Так, например, ингибирующая концентрация эбротидина в отношении Н. pylori составляет 75 мкг/мл, тогда как ранитидин не проявляет такого действия в концентрациях, превышающих 1000 мкг/мл. Данный эффект сочетается с потенцированием антигеликобактерного эффекта противомикробных средств. Так, эбротидин, в отличие от ранитидина, увеличивает активность эритромицина и амоксициллина в 3 раза, кларитромицина - в 5 раз, а метронидазола - в 9 раз.

5. Эбротидин уменьшает дефрагментацию ДНК и программированную клеточную гибель (апоптоз) в слизистой желудка при воздействии нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин). Апоптоз ассоциирован с повышенной выработкой фактора некроза опухолей, TNF-a, а эбротидин (менее активно сукральфат, неэффективен омепразол) предупреждает как выработку цитокина, так и апоптоз.

Обнаружены и другие интересные аспекты действия эбротидина. В клинических исследованиях, в частности в условиях многоцентровых испытаний с двойным слепым контролем, эбротидин (400-800 мг в сутки в один прием на ночь) показал себя как чрезвычайно эффективный препарат при лечении гастродуоденальных язв. По сравнению с ранитидином он обладает (по данным ряда исследований) заметно большей эффективностью, особенно у курящих пациентов. Профиль безопасности препарата оценивается весьма высоко. Эбротидин рассматривают в перспективе как препарат выбора при лечении заболеваний желудка, ассоциированных с инфекцией Н. pylori.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина относятся к числу наиболее распространенных в настоящее время противоязвенных препаратов. В клинической практике применяется уже несколько поколений этих лекарственных средств. После циметидина, являющегося в течение ряда лет единственным представителем блокаторов Н2-рецепторов гистамина, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже - низатидин и роксатидин. Высокая противоязвенная активность блокаторов Н2- рецепторов гистамина обусловлена, в первую очередь, их способностью снижать выработку соляной кислоты.

Препараты циметидина

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Гистодил

Действующим веществом является циметидин. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную гистамином, гастрином и ацетилхолином. Снижает активность пепсина. Показан для лечения язвы желудка кишки в фазе обострения. Выпускается в форме таблеток по 200 мг и в форме раствора для инъекций по 200 мг в ампуле (2 мл).

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Примамет

Оригинальный препарат фирмы, действующим веществом которого является циметидин. Таблетки Примамет предназначены для тех, кто страдает повышенной кислотностью желудочного сока. Употребление обычных нейтрализаторов соляной кислоты в большинстве случаев приносит только временное облегчение. Примамет действует более эффективно - он не нейтрализует избыточную соляную кислоту, а влияет на секреторные клетки желудка, препятствуя излишнему ее образованию. Таким образом, кислотность желудочного сока снижается на длительный период времени, исчезают боли в желудке и расстройства, связанные с нарушением пищеварения. Уже через час после приема одной таблетки Примамета полностью устраняются неприятные ощущения и боли, связанные с повышенной кислотностью желудочного сока. Выпускается в таблетках по 200 мг.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Циметидин

Относится к группе противоязвенных средств, снижающих активность кислотно-пептического фактора. Препарат подавляет выработку соляной кислоты и пепсина. Применяется как в фазе обострения язвенной болезни, так и для профилактики рецидивов язвы желудка. Циметидин выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 200 мг.

Препараты ранитидина

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Гистак

Золотой стандарт в терапии язвы желудка и других кислотно-пептических нарушений. Обладает рядом преимуществ: высокий процент излечения при язвенной болезни, быстрое и стойкое избавление от боли, возможность комбинирования с другими препаратами для лечения язвы желудка, возможность длительной профилактики рецидивов, отсутствие побочных эффектов даже при длительном приеме, не оказывает влияния на печень, не вызывает импотенцию и гинекомастию. Действие однократной дозы продолжается в течение 12 часов. После приема Гистака в форме шипучих таблеток эффект более выражен и наступает раньше. Препарат предотвращает заброс желудочного содержимого в пищевод. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Максимальная концентрация достигается при приеме внутрь через 1-2 часа. Гистак - препарат с высокой безопасностью. Гистак - это единственный ранитидин, существующий в простой и шипучей форме. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 75, 150 и 300 мг; таблеток «шипучих» по 150 мг и в ампулах для инъекций по 50 мг - 2 мл.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Зантак

Специфический быстродействующий блокатор гистаминовых Н2-рецепторов. Зантак - препарат номер один в области лечения язвы желудка. Обладает высокой эффективностью при лечении, гарантированной быстротой болеутоляющего действия, полной безопасностью при длительном применении, значительно улучшает качество жизни пациента. Зантак подавляет выработку желудочного сока, уменьшая как объем, так и содержание в нем соляной кислоты и пепсина (агрессивных факторов). Продолжительность действия при однократном приеме внутрь составляет 12 часов. Максимальная концентрация в плазме крови при внутримышечном введении достигается в первые 15 минут после введения. Выпускается в форме таблеток по 150 и 300 мг; таблеток, покрытых оболочкой, по 75 мг; шипучих таблеток по 150 и 300 мг; раствора для инъекций по 25 мг в 1 мл в ампулах по 2 мл.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ранитидин-Акри

Основной препарат при лечении пептических расстройств. Относится к группе блокаторов Н2-рецепторов гистамина II поколения, является наиболее используемым и надежным препаратом в лечении и профилактике пептических расстройств, связанных с язвенной болезнью. Препарат значительно снижает продукцию соляной кислоты и уменьшает активность пепсина. Ранитидин обладает продолжительным действием (12 часов) при однократном приеме. Удобен в применении и хорошо переносится больными. Выпускается в форме таблеток по 0,15 г.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Квамател

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Квамател - противоязвенный препарат, действующим веществом которого является фамотидин . Подавляет выработку соляной кислоты и снижает активность пепсина. Удобен в применении - после приема внутрь действие препарата начинается через 1 час и продолжается 10-12 часов. Препарат получил широкое применение в лечении язвы желудка. Выпускается в форме филмтаблеток по 20 и 40 мг, лиофилизированного порошка для инъекций во флаконах в комплекте с растворителем по 20 мг.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Лецедил

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Лецедил - оригинальная разработка фармацевтической компании, действующим веществом препарата является фамотидин. Лецедил является мощным блокатором выработки соляной кислоты, а также снижает активность пепсина. После приема внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-3 часа после приема внутрь. Продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Лецедил может применяться как для лечения, так и для профилактики обострений язвенной болезни. Выпускается в форме таблеток, содержащих по 20 и 40 мг фамотидина.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ульфамид

Оригинальный препарат компании. Ульфамид обеспечивает быстрое улучшение симптомов язвы желудка, вылечивает и предотвращает рецидивы язв. Действующим веществом препарата является фамотидин. Фамотидин был первым блокатором Н2-рецепторов, схема дозировки которого позволяла большинству больных принимать его лишь один раз в сутки. Эффективность Ульфамида значительно выше эффективности блокаторов Н2-рецепторов I и II поколения. Ульфамид блокирует желудочную секрецию ночью, максимально влияет на секрецию днем. Выпускается в таблетках по 40 и 20 мг.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Ульцеран

Препарат фамотидина . Селективный блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Вызывает выраженное подавление всех фаз желудочной секреции (соляной кислоты и пепсина), в том числе базальной и стимулированной (в ответ на растяжение желудка, воздействие пищи, гистамина, гастрина, пентагастрина, кофеина и, в меньшей степени, ацетилхолина), подавляет ночную секрецию желудочного сока. Оказывает длительный эффект (12-24 часа), что позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. В отличие от циметидина и ранитидина не ингибирует связанное с цитохромом Р450 микросомальное окисление, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий, а также у больных с сопутствующей артериальной гипертензией диастолического типа, сердечной недостаточностью с гиперальдостеронизмом и сахарным диабетом с избыточной секрецией соматотропного гормона. Ульцеран не оказывает серьезных центральных побочных эффектов, в связи с чем более предпочтителен у больных с заболеваниями нервной системы и у пожилых пациентов. Вследствие отсутствия антиандрогенного действия он рассматривается в качестве препарата первого ряда для подростков и мужчин молодого возраста. Ульцеран успешно применяется в качестве монотерапии для лечения язвы желудка. Эффективен при синдроме Золлингера-Эллисона, рефлюкс-эзофагите, симптоматических язвах. Препарат обладает широким индексом терапевтического действия. В связи с высокой безопасностью разрешен в ряде стран для безрецептурного отпуска с целью устранения симптомов нарушения пищеварения у взрослых. Возможно назначение препарата в педиатрической практике. Выпускается в таблетках, содержащих 20 и 40 мг активного вещества.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамосан

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Фамосан является лучшим выбором при лечении язвы желудка. Активным веществом препарата является фамотидин . Препарат обладает мощным антисекреторным действием, снижает агрессивность желудочного сока, вызывает дозозависимое подавление продукции соляной кислоты и уменьшение активности пепсина, что создает оптимальные условия для рубцевания язвы. Фамосан не вызывает побочных явлений, свойственных блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов I поколения. Кроме того, препарат не взаимодействует с андрогенами и не вызывает половых расстройств. Может назначаться пациентам с сопутствующими заболеваниями печени. Фамосан может применяться как для лечения, так и для профилактики обострений. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 20 и 40 мг.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамотидин

Блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Фамотидин - высокоизбирательный противоязвенный препарат, эффективно снижающий объем и кислотность желудочного сока и продукцию пепсина. Обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с другими препаратами. Фамотидин характеризуется широким диапазоном терапевтической дозы. Является препаратом выбора при лечении язвы желудка у алкоголиков. Возможно сочетание Фамотидина с другими лекарственными препаратами. Прием препарата не влияет на обмен андрогенов (мужских половых гормонов). Выпускается в форме таблеток, покрытых пленкой, по 20 и 40 мг.

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Фамотидин-Акри

Противоязвенный препарат, блокатор Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Препарат эффективно снижает выработку соляной кислоты. Удобен в применении - при язве желудка применяется один раз в сутки, продолжительность действия препарата при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 часов. Фамотидин-Акри обладает наименьшим количеством побочных эффектов. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 20 мг.

Препараты роксатидина

Блокатор Н2-рецепторов гистамина для лечения язвы желудка: Роксан

Действующим веществом является роксатидин. Препарат значительно подавляет продукцию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка. После приема внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сопутствующий прием пищи, а также антацидных препаратов не влияет на всасывание Роксана. Выпускается в форме таблеток ретард, покрытых оболочкой, по 75 мг, и таблеток ретард форте, покрытых оболочкой, по 150 мг.

Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина препятствуют действию гистамина на париетальные клетки, понижая их секреторную активность. Они подавляют секрецию, ускоряют заживление язв, устраняют дневные и ночные боли, оказывают кровоостанавливающее действие. Применяют Н 2- гистаминоблокаторы при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, пептическом эзофагите, гастрите и др. Выделяется 3 поколения блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина:

1 - Циметидин (гистодил, тагамет) является лекарственным средством 1 поколения этой группы. Назначают 3-4 раза в сутки или 2 раза в сутки (утром и вечером). Нежелательные побочные эффекты: головная боль, чувство усталости, сонливость, кожная сыпь. Обладает антиандрогенной активностью, в связи с чем может вызвать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Угнетает микросомальные ферменты печени и поэтому может потенцировать действие ряда ЛС, метаболизирующихся в печени. При длительном применении может вызвать лейкопению. Отменять его необходимо постепенно. Противопоказан при беременности, лактации, детям в возрасте до 14 лет, выраженных нарушениях функции почек и печени.

Рис.24 Механизм действия средств, снижающих секрецию хлористоводородной кислоты желудочного сока

2 - Ранитидин (гистак, зантак, ранисан, зантин) – представитель 2 поколения блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина. Он оказывает более выраженное тормозящее действие на секрецию соляной кислоты и почти не вызывает побочных эффектов. Редко отмечаются головная боль, утомляемость, понос или запор. Назначают 1-2 раза в сутки.

3 - Фамотидин (квамател, фамоцид, ульфамид, фамо) активнее ранитидина и действует более продолжительно, является лекарственным средством 3 поколения. Назначают его на ночь. Он практически не вызывает побочных эффектов, антиандрогенное действие у него отсутствует, на микросомальные ферменты не влияет.

Блокаторы «протонового насоса» (Н + К + - АТФазы)

Общий конечный путь стимуляции секреции (гистамином, гастрином, ацетилхолином и другими факторами) реализуется на уровне внешней мембраны париетальных клеток с помощью энергозависимого механизма (помпы) обмена ионов калия на ионы водорода. Для этого в мембране есть специфическая Н + К + -АТФаза, обеспечивающая не только продукцию HCl, но и поступление в кровь ионов К + (Рис.25). Ингибиторы Н+К+-АТФазы необратимо блокируют протоновый насос париетальных клеток слизистой, тем самым, угнетая выделение соляной кислоты через секреторную мембрану.

Поскольку связь необратимая, восстановление активности фермента происходит медленно за счет синтеза новых его порций в течение 4-5 дней – отсюда стабильный и длительный эффект блокады помпы. Эти средства применяют при тяжело протекающих пептических язвах.

К этой группе ЛС относятся Омепразол (омез, лосек, зероцид, омегаст, ометаб, омепрол), Лансопразол (лансокап, ланцерол), Рабепразол (париет) проявляет выраженный антисекреторный эффект, приводит к снижению секреции соляной кислоты независимо от природы раздражителя. Обладает высокой эффективностью при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Является пролекарством. Его метаболиты активно связываются с ферментом. Назначают внутрь 1 раз в сутки утром или вечером. Побочные эффекты проявляются редко: тошнота, головокружение, аллергические реакции.

М-холиноблокаторы

Их применяют иногда для лечения язвенной болезни желудка при повышенном тонусе блуждающего нерва. При курсовом лечении препараты этой группы проявляют многочисленные побочные эффекты (тахикардия, сухость во рту, нарушение зрения, затруднение мочеиспускания, запоры), поэтому неселективные М-холиноблокаторы, такие, как атропин, в настоящее время не используются.

Пирензепин (гастрозепин, гастрил) является селективным блокатором М 1 - холинорецепторов клеток желудка. ЛС более выражено угнетает секрецию соляной кислоты и пепсина, улучшает кровообращение в слизистой оболочке. Нежелательные побочные эффекты проявляются в меньшей степени.

Блокаторы H2 гистаминовых рецепторов - препараты, основное действие которых сосредоточено на лечении кислотозависимых болезней органов ЖКТ. Чаще всего эту группу медикаментов назначают с целью лечения и профилактики язвы.

Механизм действия Н2-блокаторов и показания к применению

На мембране внутри стенки желудка расположены гистаминовые (Н2) клеточные рецепторы. Это париетальные клетки, которые в организме причастны к выработке соляной кислоты.

Ее чрезмерная концентрация вызывает нарушения в функционировании пищеварительной системы и приводит к язве.

Вещества, которые содержатся в Н2-блокаторах , имеют свойство снижать уровень выработки желудочного сока. Также они угнетают уже готовую кислоту, выработка которой спровоцирована потреблением пищи.

Блокирование гистаминовых рецепторов снижает выработку желудочного сока и помогает справляться с патологиями пищеварительной системы.

В связи с оказываемым действием, Н2-блокаторы назначают при таких состояниях:

Дозировка и длительность приема Н2-антигистаминных лекарственных препаратов при каждом из перечисленных диагнозов назначается индивидуально.

Классификация и перечень блокаторов Н2-рецепторов

Выделяют 5 поколений препаратов Н2-блокаторов в зависимости от действующего вещества в составе:

Между лекарствами разных поколений существуют значительные различия, прежде всего, в серьезности и интенсивности побочных эффектов.

Н2-блокаторы I поколения

Торговые названия распространенных Н2-антигистаминных препаратов I поколения:

Вместе с положительным эффектом, медикаменты этой группы провоцируют такие негативные явления:

Также возможны аллергические реакции на циметидин в форме сыпи и зуда кожи.

Из-за большого количества серьезных побочных эффектов препараты H2-блокаторы I поколения практически не применяются в клинической практике.

Более распространенным вариантом лечения является использование блокаторов Н2 гистамина II и III поколения.

Н2-блокаторы II поколения

Список препаратов ранитидина:

Побочное воздействие ранитидина:

• головные боли, приступы головокружения, периодическая затуманенность сознания;
• изменение показателей печеночных тестов;
• брадикардия (уменьшение частоты сокращений сердечной мышцы);
• снижение концентрации лейкоцитов в крови;
• редко проявляется гинекомастия.

В клинической практике отмечается, что переносимость организмом ранитидина лучше, чем циметидина (медикаментов I поколения).

Н2-блокаторы III поколения

Названия Н2-антигистаминных препаратов III поколения:

Побочные эффекты фамотидина:

• снижение аппетита, пищевые расстройства, подмена вкусовых ощущений;
• быстрая утомляемость и приступы головной боли;
• аллергия, мышечные боли.

Среди тщательно исследованных Н-2 блокаторов фамотидин считается наиболее эффективным и безвредным.

Н2-блокаторы IV поколения

Торговое название Н2-блокатора гистамина IV поколения (низатидина): Аксид . Кроме угнетения продукции соляной кислоты, значительно снижает активность пепсина. Применяется для лечения обострения язвы кишки или желудка, эффективен при профилактике рецидивов. Усиливает защитный механизм ЖКТ и ускоряет заживление пораженных язвой участков.

Побочные эффекты при приеме Аксида маловероятны. По эффективности низатидин находится на одном уровне с фамотидином.

Н2-блокаторы V поколения

Торговое название роксатидина: Роксан . Из-за высокой концентрации роксатидина препарат существенно подавляет продуцирование соляной кислоты. Действующее вещество почти полностью всасывается из стенок ЖКТ. При сопутствующем приеме пищи и антацидных медикаментов эффективность Роксана не снижается.

У препарата крайне редкие и минимальные побочные эффекты. Вместе с тем, он проявляет более низкую кислотоподавляющую активность в сравнении с медикаментами III поколения (фамотидин).

Особенности применения и дозировки Н2-гистаминоблокаторов

Препараты этой группы назначаются индивидуально, отталкиваясь от диагноза и степени развитости заболевания.

Дозировка и длительность терапии определяются исходя из того, какая группа Н2-блокаторов оптимальна для лечения.

Попадая в организм при одинаковых условиях, действующие вещества препаратов разных поколений всасываются из желудочно-кишечного тракта в разных количествах.

Блокада Н 1 -рецепторов предотвращает вызываемый гистамином бронхоспазм и возникающие при развитии аллергической реакции гиперемию, отек, кожный зуд. Поэтому показаниями к применению Н 1 -гистаминоблокаторов являются прежде всего аллергические болезни (особенно протекающие с аллергическими реакциями I типа) и различные состояния, сопровождающиеся освобождением гистамина в тканях: сенная , аллергический , крапивница, реакции на укусы насекомых, ангионевротический отек, ящие дерматозы, реакции на переливание крови, введение рентгеноконтрастных веществ, лекарственных средств и т.д. Кроме того, отдельным Н 1 -гистаминоблокаторам присущи дополнительные фармакологические эффекты, которые учитываются при клиническом использовании Б. г. р. Так, димебон, секвифенадин, ципрогептадин обладают антисеротониновым действием, что создает им предпочтение при ящих дерматозах; производные фенотиазина имеют a -адреноблокирующие свойства; многие Н 1 -гистаминоблокаторы, особенно первого поколения, проявляют свойства холинолитиков как периферического (что способствует ослаблению аллергических реакций), так и центрального действия (для проникающих ГЭБ); они потенцируют действие на ц.н.с. алкоголя, снотворных и ряда транквилизирующих средств и сами дозозависимо угнетают ц.н.с., что расширило показания к их применению в качестве седативных и даже снотворных (дифенгидрамин), а также противорвотных средств, в частности при болезни Меньера, рвоте беременных, воздушной и морской болезни (дименгидринат). дифенгидрамин наряду с угнетающим центральным обладает также местным анестезирующим действием; как и прометазин он входит в состав литических смесей, применяемых в анестезиологии.

При передозировке Н 1 -гистаминоблокаторов, влияющих на ц.н.с., отмечаются сонливость, заторможенность, мышечная дистония, возможны судороги, иногда повышенная возбудимость (особенно у детей), расстройства сна; холинолитические эффекты могут проявиться сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, расстройствами зрения, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, тахикардией. при острых отравлениях дифенгидрамином или прометазином холинолитические эффекты проявляются особенно ярко; нередко бывают галлюцинации, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, развиваются сопорозное состояние или кома (особенно при отравлениях на фоне приема алкоголя), острая дыхательная и сердечно-сосудистая .

Побочные действия Н 1 -гистаминоблокаторов и противопоказания к их применению определяются свойствами конкретных препаратов. Средства, существенно влияющие на ц.н.с. (дифенгидрамин, производные фенотиазина, оксатомид и др.), не назначают лицам, продолжающим деятельность, требующую концентрации внимания и сохранения скорости реакций. На период лечения препаратами, угнетающими ц.н.с., исключают употребление алкоголя и пересматривают дозирование применяемых одновременно нейролептиков, снотворных и транквилизирующих средств. Ряду препаратов второго поколения (астемизол, терфенадин и др.) свойственно аритмогенное действие на сердце, сопряженное с удлинением интервала Q-T на ЭКГ; они противопоказаны лицам с исходным удлинением интервала Q-T из-за угрозы развития желудочковых тахиаритмий с возможной внезапной смертью. Препараты с заметным холинолитическим действием противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. Практически все Н 1 -гистаминоблокаторы противопоказаны женщинам при беременности и в период грудного вскармливания ребенка.

Формы выпуска и краткая характеристика основных Н 1 -гистаминоблокаторов приводятся ниже.

Азеластин (аллергодил) - 0,05% р-р (глазные капли); назальный спрей (1 мг/мл ) по 10 мл во флаконе. Кроме основного действия блокирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Применяется местно при аллергических е (по 1 капле в каждый глаз 3-4 раза в сутки) и е (по 1 ингаляции в каждый носовой ход 1-2 раза в сутки). Побочные действия: местная сухость слизистых оболочек, горечь во рту.

Астемизол (асмовал, астелонг, астемисан, гисманал, гисталонг, стелерт, стемиз) - таблетки по 5 и 10 мг ; суспензия (1 мг/мл ) для приема внутрь по 50 и 100 мл во флаконах. Мало проникает через ГЭБ и почти не проявляет холинолитических свойств. После всасывания метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - десметиластемизола; выводится преимущественно с желчью; Т 1/2 астемизола достигает 2 сут., десметиластемизола 9-13 сут. некоторые макролиды и противогрибковые препараты способны снижать интенсивность метаболизма астемизола. Назначают пациентам старше 12 лет внутрь по 10 мг 1 раз/сут. (максимальная доза - 30 мг /сут.), детям от 6 до 12 лет по 5 мг /сут., детям от 2 до 6 лет - только в виде суспензии из расчета 0,2 мг /1 кг массы тела 1 раз/сут.; продолжительность лечения до 7 дней. Передозировка и побочные действия: , эмоциональные расстройства, парестезии, судороги, повышение активности печеночных трансаминаз, удлинение интервала Q-T на экг, желудочковые тахиаритмии; при длительном применении возможно увеличение массы тела. Противопоказания: возраст до 2 лет; удлиненный интервал Q-T на экг, гипокалиемия; выраженные нарушения функций печени; беременность и период лактации; одновременное применение кетоконазола, интраконазола, олона, эритромицина, хинина, противоаритмических и иных средств, способных удлинять интервал Q-T.

Димебон - таблетки по 2,5 мг (для детей) и по 10 мг . По строению близок к мебгидролину; дополнительно проявляет антисеротониновые свойства; обладает седативным и местноанестезирующим действием. Назначают взрослым по 10-20 мг до 3 раз/сут. в течение 7-12 дней.

Дименгидринат (анаузин, дедалон, драмил, эмедил и др.) - таблетки по 50 мг - комплексная соль дифенгидрамина (димедрола) с хлортеофиллином. Обладает выраженным центральным, в частности противорвотным действием. Применяется главным образом для предупреждения и купирования проявлений воздушной и морской болезни, болезни Меньера, приступов рвоты разного происхождения. Назначают взрослым внутрь до еды по 50-100 мг за полчаса до посадки в самолет или на корабль, а с лечебной целью в той же дозе от 4 до 6 раз в день. При этом возможны холинолитические эффекты (сухость во рту, расстройства аккомодации и др.), устранямые снижением дозы препарата.

Диметинден (фенистил) - 0,1% р-р (капли для приема внутрь); таблетки ретард по 2,5 мг ; капсулы ретард по 4 мг ; 0,1% гель в тубах для нанесения на пораженные участки кожи. Кроме Н 1 -гистаминоблокирующего, предполагается антикининовое действие; обладает выраженным противоотечным и противозудным эффектами, проявляет слабые седативные и холинолитические свойства (при использовании возможны сонливость, сухость во рту). Внутрь пациентам старше 12 лет назначают по 1 мг (20 капель) до 3 раз в сутки либо таблетки ретард 2 раза в сутки или капсулы ретард 1 раз в сутки; суточная доза для детей до 1 г ода составляет 3-10 капель, от 1 до 3 лет - 10-15 капель, от 3 до 12 лет - 15- 20 капель (в 3 приема). Гель используют 2- 4 раза в сутки.

Дифенгидрамин (алледрил, аллергин, амидрил, бенадрил, димедрол и др.) - таблетки по 20, 25, 30 и 50 мг ; 1% р-р в ампулах и в шприц-тюбиках по 1 мл ; «палочки» (по 50 мг ) на полиэтиленовой основе для закладывания в носовые ходы при аллергических ринитах; свечи по 5, 10, 15 и 20 мг . Угнетает ц.н.с., проявляет выраженную холинолитическую активность, в т.ч. в вегетативных ганглиях. Кроме аллергических заболеваний, дополнительно используется как снотворное и противорвотное средство (в частности, при синдроме Меньера), а также при хорее и в составе литических смесей для премедикации в анестезиологии. Как противоаллергическое средство взрослым внутрь назначают по 30-50 мг 1-3 раза в сутки; максимальная суточная доза 250 мг ; внутривенно (капельно) и внутримышечно вводят по 20-50 мг . Детям: до 1 г ода - по 2-5 мг ; от 2 до 5 лет - по 5-15 мг ; от 6 до 12 лет - по 15-30 мг на прием. В качестве снотворного взрослым назначают по 50 мг на ночь. Противопоказания: закрытоугольная , тический статус, пилородуоденальные ы, обструктивные нарушения опорожнения мочевого пузыря, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы.

Квифенадин (фенкарол) - таблетки по 10 (для детской практики), 25 и 50 мг . Помимо блокады Н 1 -гистаминорецепторов, уменьшает содержание свободного гистамина в тканях, активируя диаминоксидазу. Мало проникает через ГЭБ и в терапевтических дозах не оказывает заметного седативного и холинолитического действия. Назначают внутрь после еды (из-за раздражающего действия на слизистые оболочки) лицам старше 12 лет по 25-50 мг 2-4 раза в сутки; детям до 3 лет - по 5 мг , от 3 до 7 лет - по 10 мг 1-2 раза в сутки, от 7 до 12 лет - по 10-15 мг 2-3 раза в сутки. Переносимость препарата хорошая; иногда наблюдаются сухость во рту и диспептические расстройства, проходящие при уменьшении дозы.

Клемастин (ангистан, ривтагил, тавегил, тавист),

Левокабастин (гистимет) - 0,05% р-р во флаконах по 4 мл (глазные капли) и во флаконах по 10 мл в форме аэрозоля для интраназального применения. Используется при аллергических конъюнктивитах (по 1 капле в каждый глаз 2-4 раза в сутки) и ах (по 2 впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза в сутки). Резорбтивное действие практически отсутствует; возможно преходящее местное раздражение слизистых оболочек.

Лоратадин (кларитин, ломилан) - таблетки по 10 мг ; суспензия и сироп (1 мг /мл) во флаконах. Назначают внутрь 1 раз в сутки: взрослым и детям с массой тела больше 30 кг по 10 мг . Побочные действия: повышенная утомляемость, сухость во рту, тошнота.

Мебгидролин (диазолин, инсидал, омерил) - драже по 50 и 100 мг , сироп 10 мг /мл. Мало проникает через ГЭБ и потому практически не угнетает ц.н.с. (слабое седативное действие); проявляет холинолитические свойства. Назначают внутрь взрослым и детям старше 10 лет по 100-300 мг /сут (в 1-2 приема), детям до 10 лет 50-200 мг /сут. Противопоказания те же, что для дифенгидрамина (димедрола).

Оксатомид (тинсет) - таблетки по 30 мг . Кроме блокады Н 1 -гистаминорецепторов, подавляет высвобождение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток. Угнетает ц.н.с. Назначают внутрь взрослым по 30-60 мг (пожилым - 30 мг ) 2 раза в сутки; детям с массой тела 15-35 кг - по 15 мг один раз в сутки, с массой тела больше 35 кг - по 30 мг /сут. (в 1 или 2 приема). Побочные действия: сонливость, слабость, утомляемость, сухость во рту, дискинезии (у детей), повышение активности печеночных трансаминаз, повышение аппетита с приростом массы тела (при использовании в высоких дозах). Противопоказания: возраст до 6 лет, беременность и грудное вскармливание ребенка, активные заболевания и функциональная печени, одновременное применение средств, угнетающих ц.н.с.

Прометазин (аллерган, дипразин, пипольфен и др.) - драже по 25 мг ; 2,5% р-р в ампулах по 2 мл (50 мг ) для внутримышечного или внутривенного введения. Выраженно влияет на ц.н.с. (седативный и противорвотный эффекты, снижение температуры тела), оказывает a -адренолитическое, а также холинолитическое (периферическое и центральное) действие. Кроме аллергических заболеваний, применяется при болезни (синдроме) Меньера, морской и воздушной болезни, хорее, ах, ах и ах с возбуждением и расстройствами сна, в анестезиологии в составе литических смесей - для потенцирования наркоза, а также действия анальгетиков и местных анестетиков. Назначают внутрь взрослым по 12,5-25 мг 2-4 раза в сутки (максимальная суточная доза 500 мг ); парентерально (по экстренным показаниям, до и после хирургических вмешательств) вводят по 50 мг (максимальная суточная доза 250 мг ). Детям в возрасте от 2 до 12 мес. внутрь назначают по 5-7,5 мг 2-4 раза в сутки, от 1 года до 6 лет - по 7,5-12,5 мг 2-4 раза в сутки, от 6 до 14 лет - по 25 мг 2-4 раза в сутки. Побочные действия: сонливость, реже психомоторное беспокойство, светобоязнь, экстрапирамидные нарушения; повышение температуры тела, ортостатическая артериальная (при внутривенном введении); сухость во рту, диспептические рассройства; при длительном применении - отложения в хрусталике и в роговице глаз, нарушения менструаций, метаболизма глюкозы, половой функции. Противопоказания: , артериальная гипотензия; закрытоугольная , обструктивные нарушения опорожнения мочевого пузыря, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, пилородуоденальные ы; беременность и период грудного вскармливания ребенка; одновременный прием ингибиторов МАО.

Секвифенадин (бикарфен)- таблетки по 50 мг . Дополнительно блокирует серотониновые S 1 -рецепторы, что при ящих дерматозах проявляется выраженным противозудным эффектом. Назначают внутрь после еды взрослым по 50-100 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней (когда достигается максимальный эффект), затем переходят на поддерживающую дозу - по 50 мг 2 раза в сутки. Переносимость препарата такая же, как квифенадина.

Сетастин (лодерикс, лоридекс) - таблетки по 1 мг . По строению близок к тавегилу; дополнительно проявляет антисеротониновые свойства; проникает через ГЭБ, обладает седативным, снотворным и холинолитическим действием.

Терфенадин (бронал, гистадин, карадонел, тамагон, теридин, тофрин, трексил) - таблетки по 60 и 120 мг , сироп или суспензия (6 мг/мл ) для приема внутрь. Метаболизм препарата в печени может угнетаться макролидами и некоторыми противогрибковыми препаратами. Практически не влияет на ц.н.с.; способен удлинять интервал Q-T на экг, вызывать желудочковые тахиаритмии с вероятностью внезапной смерти; при длительном применении возможно увеличение массы тела. Назначают 2 раза в сутки пациентам старше 12 лет по 60 мг , детям от 6 до 12 лет - по 30 мг на прием. Противопоказания те же, что для астемизола.

Фенирамин (авил) - таблетки по 25 мг ; сироп для приема внутрь (в педиатрии); раствор для инъекций (22,75 мг/мл ) в ампулах по 2 мл . Обладает седативным и холинолитическим действием. Назначают обычно 2-3 раза в сутки взрослым по 25 мг , подросткам 12-15 лет - по 12,5-25 мг , детям - по 7,5-15 мг . противопоказания те же, что для дифенгидрамина.

Хлоропирамин (супрастин) - таблетки по 25 мг ; 2% р-р для внутримышечного или внутривенного введения в ампулах по 1 мл . По влиянию на ц.н.с., периферическому, холинолитическому и побочным действиям близок к дифенгидрамину. Внутрь взрослым назначают по 25 мг 3-4 раза в сутки. При тяжелых аллергических и анафилактических реакциях вводят парентерально по 1-2 мл 2% р-ра. противопоказания те же, что для дифенгидрамина.

Цетиризин (аллерцет, зиртек, цетрин) - таблетки по 10 мг ; 1% р-р (капли для приема внутрь) во флаконах по 10 мл ; 0,1% суспензия для приема внутрь во флаконах по 30 мл . Кроме блокады Н 1 -гистаминорецепторов, подавляет миграцию эозинофилов и высвобождение медиаторов, связанные с «поздней» (клеточной) стадией аллергической реакции. В терапевтических дозах практически не влияет на ц.н.с. и не оказывает холинолитического действия. Взрослым и детям старше 12 лет назначают внутрь по 10 мг /сут. (в 1-2 приема); детям от 2 до 6 лет - по 5 мг (10 капель) 1 раз в сутки или по 2,5 мг 2 раза в сутки; детям от 6 до 12 лет - по 10 мг /сут. (в 2 приема).

Ципрогептадин (перитол) - таблетки по 4 мг ; сироп (0,4 мг/мл ). Обладает седативным, холинолитическим и сильным антисеротониновым действием с выраженным противозудным эффектом; стимулирует аппетит; угнетает гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и АКТГ при синдроме Иценко - Кушинга. Применяется как при аллергических болезнях (особенно при зудящих дерматозах), так и при мигрени, анорексии, а так же в составе комплексного лечения при бронхиальной астме, хрон. е. Назначают взрослым по 2-4 мг 3 раза в сутки или разово (при мигрени); максимальная суточная доза 32 мг . суточная доза у детей от 2 до 12 лет примерно составлят 1 мг на каждый год жизни ребенка. При передозировке у детей возможны беспокойство, галлюцинации, атаксия, судороги, гиперемия лица, мидриаз, коллапс, кома; у взрослых - заторможенность, переходящая в ступор, кому; возможны психомоторное возбуждение, судороги, редко - гипертермия. Противопоказания связаны в основном с холинолитическими эффектами (глаукома, гипертрофия предстательной железы и др.), которые усиливаются при одновременном применении трициклических антидепрессантов. Препарат не назначают пациентам, продолжающим выполнять работу, требующую концентрации внимания и быстрых реакций.

Н 2 - гистаминоблокаторы применяются главным образом в гастроэнтерологии как средства, подавляющие секреторную деятельность желудка, хотя гистаминовые Н 2 -рецепторы содержатся также в миокарде, кровеносных сосудах, в Т-лимфоцитах, в тучных клетках, в ц.н.с.

Различают блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов I-го поколения (циметидин), II-го (низатидин, ранитидин и др.) и III-го поколения (фамотидин). Блокируя Н 2 -гистаминорецепторы париетальных (обкладочных) клеток желудка, они существенно снижают их базальную секрецию и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием.Повышая рН в желудке, Н 2 -гистаминоблокаторы снижают активность пепсина и в целом уменьшают значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.

показания к применению Н 2 -гистаминоблокаторов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения, при осложненном течении, а также для профилактики обострений), синдром Золлингера - Эллисона, рефлюкс-эзофагит, острый и хронический (в фазе обострения) холестаз а). Наблюдаются также головная боль, головокружение, преходящие психические расстройства, лейкоцито- и . Циметидин угнетает активность цитохрома Р-450 и ряда других микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации различных веществ, в т.ч. некоторых лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, дифенина, теофиллина, диазепама), что может стать причиной проявлений их «передозировки» при использовании в обычных дозах. Этот препарат стимулирует секрецию пролактина, угнетает всасывание витамина В 12 , приводя к его дефициту, оказывает антиандрогенное действие; при длительном его применении возможны (это действие оказывает и низатидин), импотенция у мужчин. При использовании ранитидина и фамотидина возможны дезориентация, агрессивность, галлюцинации. Кроме того, ранитидин может повысить внутриглазное давление у больных глаукомой, замедляет атриовентрикулярную проводимость и подавляет автоматизм водителей ритма сердца, вызывая брадикардию, иногда асистолию; при использовании фамотидина отмечены случаи алопеции.

Противопоказания: возраст до 7 лет, беременность и период грудного вскармливания ребенка, существенные нарушения функций печени и почек, сердечная недостаточность, одновременное применение цитостатиков.

Формы выпуска и дозирование основных Н 2 -гистаминоблокаторов приводятся ниже.

Низатидин (аксид) - капсулы по 150 и 300 мг ; концентрат для внутривенных инфузий по 100 мг во флаконах по 4 мл . Для лечения обострения язвенной болезни внутрь назначают по 150 мг 2 раза в сутки или по 300 мг 1 раз на ночь; с профилактической целью - по 150 мг 1 раз на ночь. Для внутривенного вливания 100 мг препарата (4 мл ) разводят в 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы и вводят в течение 15 мин 3 раза в сутки; для непрерывного вливания (со скоростью 10 мг/ч ) в 150 мл указанных растворов разводят 300 мг препарата (12 мл ).

Ранитидин (ацидекс, ацилок-Е, безацид, гистак, зантак, раниберл, ранитин, ранисан, улькосан и др.) - таблетки по 150 и 300 мг ; 1% и 2,5% р-ры для внутримышечного или внутривенного введения в ампулах соответственно по 5 и 2 мл (по 50 мг ). Применение и дозы препарата внутрь у взрослых при язвенной болезни такие же, как для низатидина; при синдроме Золингера - Эллисона начальная доза внутрь составляет 150 мг 3 раза в сутки и может быть повышена до 600-900 мг /сут. Для профилактики синдрома Мендельсона назначают по 150 мг накануне вечером и 150 мг за 2 ч до введения в наркоз; с началом родовой деятельности - по 150 мг каждые 6 ч . При остром желудочно-кишечном кровотечении препарат вводят внутривенно или внутримышечно по 50 мг каждые 6-8 ч . В случае необходимости применения при пептической язве у детей суточную дозу внутрь (на 2 приема) определяют из расчета 2 мг/кг массы тела (но не более 300 мг /сут.).

Роксатидин (роксан) - таблетки по 75 и 150 мг . При язвенной болезни и рефлюкс-эзофагите назначают взрослым внутрь по 75 мг 2 раза в сутки или по 150 мг 1 раз на ночь. При длительном приеме возможно снижение либидо. Детям препарат не рекомендуется.

Фамотидин (антодин, блокацид, гастросидин, квамател, лецедил, топцид, ульфамид, ульцеран, фамонит, фамосан, фамоцид) - таблетки по 20 и 40 мг ; лиофилизированное сухое вещество для инфузий по 20 мг во флаконах с прилагаемым растворителем. Для лечения язвенной болезни и рефлюкс-эзофагита назначают внутрь по 20 мг 2 раза в сутки или по 40 мг 1 раз на ночь; при синдроме Золингера - Эллисона - по 20-40 мг каждые 6 ч (максимальная суточная доза 480 мг ). Для струйного внутривенного введения содержимое флакона разводят в 5- 10 мл , для капельного - в 100 мл а 0,9% р-ра натрия хлорида. Детям препарат не рекомендуется.

Циметидин (беломет, гистодил, нейтронорм, примамет, симесан, тагамет и др) - таблетки по 200, 400 и 800 мг