Prolaktin

Anti-TNF medisiner. Tumornekrosefaktor (TNF): rolle i kroppen, bestemmelse i blodet, administrering i form av legemidler. Hva gjør de for revmatoid artritt

er et ekstracellulært protein som praktisk talt er fraværende i blodet til en frisk person. Dette stoffet begynner å bli aktivt produsert i patologi - betennelse, autoimmunisering, svulster.

I moderne litteratur kan du finne dens betegnelse som TNF og TNF-alfa. Sistnevnte navn anses som foreldet, men brukes fortsatt av noen forfattere. I tillegg til alfa-TNF er det en annen form for det - beta, som dannes av lymfocytter, men mye langsommere enn den første - i flere dager.

TNF produseres av blodceller - makrofager, monocytter, lymfocytter, samt endotelslimhinnen i blodårene. Når et fremmed antigenprotein (en mikroorganisme, dens toksin, tumorvekstprodukter) kommer inn i kroppen, når TNF sin maksimale konsentrasjon i løpet av de første 2-3 timene.

Tumornekrosefaktor skader ikke friske celler, men den har en sterk antitumoreffekt. For første gang ble en slik effekt av dette proteinet bevist i eksperimenter på mus der regresjon av svulster ble observert. I denne forbindelse fikk proteinet navnet sitt. Senere studier viste at rollen til TNF ikke er begrenset til lysis av tumorceller, dens handling er mangefasettert, den deltar ikke bare i reaksjoner i patologi, men er også nødvendig for en sunn kropp. Samtidig reiser alle funksjonene til dette proteinet og dets sanne essens fortsatt mange spørsmål.

Hovedrollen til TNF er deltakelse i inflammatoriske og immunresponser. Disse to prosessene er nært beslektet og kan ikke skilles. På alle stadier av dannelsen av immunresponsen og betennelsen, fungerer tumornekrosefaktor som et av de viktigste regulatoriske proteinene. I svulster oppstår også aktivt både inflammatoriske og immunprosesser, "kontrollert" av cytokiner.

De viktigste biologiske effektene av TNF er:

  • Deltakelse i immunreaksjoner;
  • regulering av betennelse;
  • Påvirkning på prosessen med hematopoiesis;
  • Cytotoksisk virkning;
  • intersystemeffekt.

Når mikrober, virus, fremmede proteiner kommer inn i kroppen, aktiveres immuniteten. TNF fremmer en økning i antall T- og B-lymfocytter, bevegelsen av nøytrofiler til betennelsesstedet, "feste" av nøytrofiler, lymfocytter, makrofager til den indre slimhinnen i blodårene på betennelsesstedet. En økning i vaskulær permeabilitet i området for utvikling av den inflammatoriske responsen er også et resultat av virkningen av TNF.

Effekten av tumornekrosefaktor (TNF) på kroppsceller

Tumornekrosefaktor påvirker hematopoiesen. Det hemmer reproduksjonen av erytrocytter, lymfocytter og hvite blodlegemer, men hvis hematopoiesen undertrykkes av en eller annen grunn, vil TNF stimulere den. Mange aktive proteiner, cytokiner, har en beskyttende effekt mot stråling. TNF har også denne effekten.

Tumornekrosefaktor kan påvises ikke bare i blod, urin, men også i cerebrospinalvæske, noe som indikerer dens tverrsystemeffekt. Dette proteinet regulerer aktiviteten til nerve- og endokrine systemer. Beta-typen av TNF har en overveiende lokal effekt, og organismen skylder sine systemiske manifestasjoner av immunitet, betennelse og regulering av metabolisme til alfa-formen av cytokinet.

En av de viktigste effektene av TNF er cellegift, det vil si ødeleggelse av celler, som fullt ut manifesterer seg i utviklingen av svulster. TNF virker på tumorceller og forårsaker deres død på grunn av frigjøring av frie radikaler, reaktive oksygenarter og nitrogenoksid. Siden enkeltkreftceller dannes i enhver organisme gjennom hele livet, trenger friske mennesker også TNF for rettidig og rask nøytralisering.

Transplantasjon av organer og vev er ledsaget av plassering av fremmede antigener i kroppen, selv om organet er best egnet for et sett med spesifikke individuelle antigener. Transplantasjon er ofte ledsaget av aktivering av lokale inflammatoriske reaksjoner, som også er basert på virkningen av TNF. Ethvert fremmed protein stimulerer en immunrespons, og transplantert vev er intet unntak.

Etter transplantasjon kan det påvises en økning i innholdet av cytokin i blodserumet, noe som indirekte kan indikere utbruddet av en avstøtningsreaksjon. Dette faktum ligger til grunn for forskning på bruk av medikamenter – antistoffer mot TNF, som kan bremse avvisningen av transplantert vev.

Den negative effekten av høye konsentrasjoner av TNF kan spores ved alvorlig sjokk mot bakgrunn av septiske tilstander. Produksjonen av dette cytokinet er spesielt uttalt under infeksjon med bakterier, når en kraftig undertrykkelse av immunitet kombineres med hjerte-, nyre- og leversvikt, noe som fører til pasientens død.

TNF er i stand til å bryte ned fett og deaktivere enzymet som er involvert i akkumulering av lipider. Store konsentrasjoner av cytokinet fører til uttømming (kakeksi), så det ble også kalt kakektin. Disse prosessene forårsaker kreftkakeksi og underernæring hos pasienter med langvarige infeksjonssykdommer.

I tillegg til de beskrevne egenskapene spiller TNF også en reparerende funksjon. Følgende skade i fokus for betennelse og aktiv immun respons helbredelsesprosesser øker. TNF aktiverer blodkoagulasjonssystemet, på grunn av dette avgrenses betennelsessonen v.h.a. mikrovaskulatur. Mikrotrombi forhindrer videre spredning av infeksjon. Aktivering av fibroblastceller og deres syntese av kollagenfibre bidrar til helbredelsen av lesjonen.

Bestemmelse av nivået av TNF og dets betydning

En laboratorieundersøkelse av nivået av TNF gjelder ikke ofte brukte tester, men denne indikatoren er svært viktig for visse typer patologi. Definisjonen av TNF vises når:

  1. Hyppige og langvarige smittsomme og inflammatoriske prosesser;
  2. autoimmune sykdommer;
  3. ondartede svulster;
  4. brenn sykdom;
  5. Skader;
  6. Kollagenose, revmatoid artritt.

En økning i nivået av cytokiner kan tjene ikke bare som et diagnostisk, men også som et prognostisk kriterium. Så i sepsis spiller en kraftig økning i TNF en dødelig rolle, noe som fører til alvorlig sjokk og død.

For forskning tas pasienten venøst ​​blod, før analysen er det ikke tillatt å drikke te eller kaffe, kun vanlig vann er tillatt. Minst 8 timer i forveien bør du utelukke inntak av mat.

En økning i TNF i blodet er observert med:

  • Infeksiøs patologi;
  • sepsis;
  • brannskader;
  • Allergiske reaksjoner;
  • Autoimmune prosesser;
  • multippel sklerose;
  • Meningitt og encefalitt av bakteriell eller viral natur;
  • DIC;
  • Graft-versus-vert-reaksjoner;
  • Psoriasis;
  • Diabetes mellitus av den første typen;
  • Myelom og andre svulster i blodsystemet;
  • Sjokk.

I tillegg til økningen er det mulig reduksjon i nivået av TNF, fordi det normalt skal være tilstede, om enn i små mengder, for å opprettholde helse og immunitet. En reduksjon i konsentrasjonen av TNF er typisk for:

  1. immunsviktsyndromer;
  2. Kreft i indre organer;
  3. Bruken av visse legemidler - cytostatika, immunsuppressiva, hormoner.

TNF i farmakologi

Variasjonen av biologiske responser formidlet av TNF førte til forskning innen feltet klinisk anvendelse tumornekrosefaktorpreparater og dets hemmere. Det mest lovende er antistoffer som reduserer mengden TNF når alvorlige sykdommer og advarsel om livstruende komplikasjoner, samt et rekombinant syntetisk cytokin administrert til kreftpasienter.

Aktivt brukte legemidler analoger av human tumor nekrose faktor i onkologi. For eksempel viser slik behandling, sammen med standard kjemoterapi, høy effektivitet mot brystkreft og noen andre svulster.

TNF-alfa-hemmere har anti-inflammatoriske effekter. Med utviklingen av betennelse er det ikke nødvendig å umiddelbart foreskrive medisiner fra denne gruppen, fordi for å komme seg, må kroppen gå gjennom alle stadiene selv. inflammatorisk prosess, bygge immunitet og sikre helbredelse.

Tidlig undertrykkelse av naturlige forsvarsmekanismer er fulle av komplikasjoner, derfor er TNF-hemmere kun indisert med en overdreven, utilstrekkelig respons, når kroppen ikke er i stand til å kontrollere den infeksjonsmessige prosessen.

TNF-hemmere- Remicade, Enbrel - er foreskrevet for revmatoid artritt, Crohns sykdom hos voksne og barn, ulcerøs kolitt, spondyloartritt, psoriasis. Som regel brukes ikke disse legemidlene hvis standardbehandling med hormoner, cytostatika, antitumormidler er ineffektiv, hvis den er utålelig eller hvis det er kontraindikasjoner for legemidler fra andre grupper.

Antistoffer mot TNF(infliximab, rituximab) undertrykker overdreven produksjon av TNF og er indisert for sepsis, spesielt med risiko for å utvikle sjokk; ved avansert sjokk reduserer de dødeligheten. Antistoffer mot cytokiner kan foreskrives ved langvarig Smittsomme sykdommer med kakeksi.

tymosin-alfa(timaktid) er klassifisert som et immunmodulerende middel. Det er foreskrevet for sykdommer med nedsatt immunitet, smittsom patologi, sepsis, for å normalisere hematopoiesis etter bestråling, for HIV-infeksjon og alvorlige postoperative smittsomme komplikasjoner.

Cytokinbehandling- en egen retning i behandlingen av onkopatologi, som har utviklet seg siden slutten av forrige århundre. Cytokinpreparater viser høy effektivitet, men deres uavhengige bruk er ikke berettiget. Det beste resultatet er kun mulig med en integrert tilnærming og kombinert bruk av cytokiner, kjemoterapi og stråling.

TNF-baserte legemidler ødelegger svulsten, forhindrer spredning av metastaser og forhindrer tilbakefall etter svulstfjerning. Når de brukes samtidig med cytostatika, reduserer cytokiner deres toksiske effekt og sannsynligheten for bivirkninger. I tillegg, på grunn av den gunstige effekten på immunsystemet, forhindrer cytokiner mulige smittsomme komplikasjoner under kjemoterapi.

Blant TNF-medisiner med antitumoraktivitet brukes refnot og ingaron, registrert i Russland. Dette er medisiner med bevist effektivitet mot kreftceller, men toksisiteten deres er en størrelsesorden lavere enn cytokinet som produseres i menneskekroppen.

Refnot har en direkte destruktiv effekt på kreftceller, hemmer deres deling, forårsaker hemorragisk tumornekrose. Levedyktigheten til en neoplasma er nært knyttet til blodtilførselen, og refnot reduserer dannelsen av nye kar i svulsten og aktiverer koagulasjonssystemet.

En viktig egenskap ved refnot er dens evne til å forsterke den cytotoksiske effekten av legemidler basert på interferon og andre antitumormidler. Så det øker effektiviteten til cytarabin, doksorubicin og andre, på grunn av hvilken en høy antitumoraktivitet ved kombinert bruk av cytokiner og kjemoterapeutiske legemidler oppnås.

Refnot kan foreskrives ikke bare for brystkreft, som angitt i de offisielle anbefalingene for bruk, men også for andre neoplasmer - lungekreft, melanom, svulster i det kvinnelige reproduktive systemet

Bivirkninger ved bruk av cytokiner er få, vanligvis kortvarig feber, kløende hud. Legemidlene er kontraindisert ved individuell intoleranse, gravide kvinner og ammende mødre.

Cytokinterapi foreskrives utelukkende av en spesialist, selvbehandling i dette tilfellet er uaktuelt, legemidler kan kun kjøpes etter resept fra lege. For hver pasient utvikles et individuelt behandlingsregime og kombinasjoner med andre antitumormidler.

Video: foredrag om bruk av tumornekrosefaktor

Video: TNF i behandling av melanom, foredrag

Forfatteren svarer selektivt på tilstrekkelige spørsmål fra lesere innenfor hans kompetanse og bare innenfor grensene til OncoLib.ru-ressursen. Konsultasjoner ansikt til ansikt og hjelp til organisering av behandling tilbys foreløpig ikke.

Tumornekrosefaktor alfa (TNF-ᵅ) er et protein på 157 aminosyrer. Det er det første multifunksjonelle TFN-familiecytokinet hvis egenskaper er identifisert for behandling av kreft. Dens biologiske aktivitet reguleres av TNF-alfa-løselige reseptorer 1 og 2.

Den naturlige effekten er direkte uttrykt ved stimulering av produksjonen av interleukin-1, som er i stand til å gjenkjenne sunne og onkologiske strukturer på cellenivå. I denne forbindelse påvirker tumornekrosefaktor-alfa kreftcellen gjennom overflaten.

TNF-alfa i kroppen produseres hovedsakelig av aktive makrofager, T-lymfocytter og naturlige drepeceller i det berørte vevet. Det spiller en nøkkelrolle i apoptose og cellereproduksjon.

Imidlertid er påvirkningen av dette naturlige elementet nært knyttet til giftigheten til stoffet. Derfor brukes for tiden mer effektive og mindre toksiske varianter av tumornekrosefaktor, for eksempel Thymosin-alpha. Onkologer utvikler også måter å levere nekrosefaktoren direkte til svulsten, uten å påvirke annet vev og uten å bli inkludert i den generelle sirkulasjonen.

Tumornekrosefaktor-alfa og kreft

Til dags dato har påvirkningen av dette elementet, så vel som dets antagonister og påfølgende biologiske elementer, på slike former for onkologiske lesjoner som:

Ondartede svulster i mage og bryst:

Tumornekrosefaktor-alfa fører til død av potensielt kreftceller.

Ikke-småcellet lungekreft:

TNF-alfa beskytter kroppen mot virkningene av ulike patogener, noe som forhindrer utbruddet av sykdommen.

Sarkom og melanom:

I disse typer kreft er en spesielt effektiv tumornekrosefaktor-alfa rekombinant.

Kreft i livmor og eggstokker:

Er også følsomme for dette elementet.

På grunn av sin evne til å ødelegge blodtilførselen til svulsten, kan tumornekrosefaktor-alfa også brukes til klinisk terapi av metastatisk kreft.

Forberedelser

Tumornekrosefaktor-alfa relatert til cytokiner. De er i stand til å forhindre tumoraktivitet ikke bare ved å motvirke unormale celler, men også ved å kombinere med de viktigste cellulære mekanismene. Derfor, når du lager narkotika, brukes slike typer medisiner presentert av TNF-hemmere:

  1. Monoklonale antistoffer ("Infliximab", adalimumab "Humira", rituximab, representert ved stoffet "Rituxan");
  2. Rekombinante proteiner som inkluderer immunglobulindomener og TNF-reseptorer, spesielt interferon-1 og 2 (etanercept "Enbrel", golimumab "Simponi").

Blant de russiske stoffene fra cytokingruppen skiller Refnot, Reaferon, Roferon, Intron og andre seg ut.

Pris

Kostnaden for legemidler fra den cytokiniske gruppen avhenger direkte av produksjonslandet. Medisiner av europeisk og amerikansk opprinnelse vil være mye dyrere enn russiske og ukrainske.

Dette betyr imidlertid ikke i det hele tatt at innenlandske legemidler vil skille seg fra importerte når det gjelder spesifikke handlinger. Så for eksempel vil vi direkte sammenligne priser for pakker med stoffet med samme kapasitet på 100 barlind. enhet:

  • preparater som inneholder monoklonale antistoffer (Russland): 1 flaske - fra 1500 rubler. opptil 2000 rubler; 5 flasker - fra 10 000 rubler. opptil 12 000 rubler;
  • medisiner med monoklonale antistoffer (Ukraina): 1 flaske - fra 500 UAH. opptil 800 UAH; for 5 flasker er prisen fra 2000 UAH. opptil 3500 UAH;
  • rekombinant: kostnaden i Russland for en flaske er fra 2000 rubler. opptil 3000 gni. I Ukraina er prisen høyere: fra 1000 UAH. opptil 1800 UAH hva som er forbundet med transportbehov;
  • Prisen på importerte produkter som inneholder tumornekrosefaktor-alfa per hetteglass varierer fra 1000 USD. opptil 1300 USD

Hvor kan jeg kjøpe tumornekrosefaktor-alfa?

Preparater som inneholder tumornekrosefaktor-alfa kan kjøpes i nesten alle land i verden. I innenlandsk farmakologi selges legemidler fra cytokingruppen på apotek i store byer. Men i de fleste tilfeller gis legemidler til pasienten kun på resept og forhåndsbestilling.

Pasienter fra CIS-landene kan kjøpe et stoff fra en russisk produsent, siden prisen på importerte medisiner er mange ganger høyere.

TNF-α (tumornekrosefaktor alfa) spiller en nøkkelrolle i å starte og opprettholde den inflammatoriske prosessen ved revmatoid artritt (RA). Undertrykkelse av TNF-aktivitet fører til en reduksjon i syntesen av inflammatoriske mediatorer i kroppen, på grunn av hvilken den nødvendige terapeutiske effekten i behandlingen av sykdommen oppnås.

En av ulempene med terapi med TNF-α-hemmere er den høye kostnaden. Imidlertid har denne behandlingsmetoden også betydelige fordeler: bevist effektivitet; sikkerhet; utholdenhet av oppnådd remisjon.

Ta i betraktning bruk av TNF-α-hemmere i klinisk praksis på eksemplet med et medikament som er mye brukt de siste 10 årene i USA, Canada og europeiske land kalt etanercept. Denne TNF-hemmeren er designet for subkutan administrering, noe som gjør at pasienter med RA kan unngå kostbare og lange sykehusinnleggelser.

Etanercept brukes til behandling av revmatoid artritt med moderat til høy inflammatorisk aktivitet. Legemidlet har en stimulerende effekt på TNF-α-reseptorene som finnes i pasientens kropp. Som et resultat fanger reseptorer mer aktivt overskudd av TNF-α, og reduserer dermed konsentrasjonen, noe som fører til en reduksjon i den inflammatoriske prosessen.

Som andre TNF-α-hemmere, skiller etanercept seg betydelig i sin farmakologisk virkning fra immunsuppressiva, også brukt i noen RA-behandlingsregimer. Immundempende midler påvirker nesten hele immunsystemet, mens TNF-α-hemmere er aktive mot spesifikke mål, som er spesifikke steder i patogenesen av revmatoid artritt.

Resultatene av etanercept-studier viste at den nye legemiddel- TNF-hemmer - fører til en betydelig reduksjon i alvorlighetsgraden av symptomene på sykdommen, oppnåelse av vedvarende og langsiktige remisjoner. Etanercept kan brukes både som monoterapi for RA (behandling med dette legemidlet alene) og som en del av kompleks behandling. TNF-hemmere kan kombineres med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), immundempende midler (metotreksat), glukokortikoider (GC) og smertestillende medisiner.

Etanercept gis ved injeksjon under huden. "Injeksjoner" utføres to ganger i uken. Mulige injeksjonssoner: under huden på skulderen, fremre bukveggen eller hofter. Sykehusinnleggelse av pasienter for behandling med TNF-hemmer er ikke nødvendig, injeksjoner kan gjøres sykepleier i behandlingsrommet på klinikken eller hjemme.

Det skal bemerkes at bruken av TNF-hemmere kan være ledsaget av visse uønskede effekter: feber, diaré, magesmerter, leukopeni (reduksjon i antall leukocytter), hodepine, svimmelhet, luftveisforstyrrelser. I tillegg oppstår noen ganger lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (kløe i huden og utslett).

Det er ikke fastslått med sikkerhet hvilken effekt TNF-α-hemmere har på immunsystemets beskyttende funksjon. Pasienter som får etanercept bør derfor advares om at bruk av stoffet potensielt kan provosere infeksjon med ulike infeksjoner. Etanercept skal ikke brukes til å behandle pasienter med nedsatt funksjonsevne immunforsvar, fordi i dette tilfellet kan pasienter utvikle alvorlige infeksjonssykdommer som er fulle av sepsis og død. Etanercept er også kontraindisert hos pasienter med visse hjertesykdommer (legemidlet kan føre til alvorlige kardiovaskulær insuffisiens). TNF-α-hemmere er ikke beregnet for behandling av RA uten medvirkning fra lege.

Introduksjonen av TNF-α-hemmere i bred klinisk praksis kan betraktes som et av de største fremskrittene innen medisin i behandlingen av RA de siste tiårene. Bruken av denne gruppen medikamenter gjør det mulig å oppnå remisjon av sykdommen eller en betydelig reduksjon i aktiviteten til den inflammatoriske prosessen, selv hos pasienter som viste seg å være resistente (ikke følsomme) for andre typer grunnleggende antireumatisk terapi. Bruken av TNF-α-hemmere for behandling av RA bremser signifikant progresjonen av ødeleggelse (ødeleggelse) av de berørte leddene, noe som bekreftes av røntgenmetoder.

Introduksjon. Til dags dato er fem medisiner som blokkerer tumornekrosefaktor (TNF): infliksimab (infliximab), etanercept (etanercep), adalimumab (adalimumab), sortolizumab pegol (certolizumab pegol) og golimumab (golimumab) egnet for behandling av revmatoid artritt.

Studien evaluerte effektiviteten og sikkerheten til TNF-blokkere ved revmatoid artritt (RA) og sammenlignet indirekte alle fem blokkere ved å kombinere resultatene fra randomiserte kliniske studier.

Materialer og metoder. En systematisk litteraturgjennomgang av databaser ble utført: MEDLINE, SCOPUS (inkludert EMBASE), Cochrane Community Libraries og søkemotorer på vitenskapelig materiale. Kun artikler om dobbeltblinde, randomiserte studier av TNF-blokkere versus placebo, med eller uten samtidig metotreksat, ble valgt.

Det innsamlede materialet inneholdt informasjon om pasienter og deres behandling, kontrollgrupper, resultater, studiemetoder og mulige kilder til skjevheter. Pasientinklusjonskriterier: alder minst 16 år og diagnostisert revmatoid artritt i henhold til ACR-kriterier (1987). Totalt ble 6780 pasienter behandlet med TNF-blokkere og 3082 kontrollpasienter behandlet. En metaanalyse av de innhentede dataene ble utført ved bruk av programvaren Cochrane Collaboration Review 5.0. Effekten og sikkerheten til TNF-blokkere ble analysert på tvers av seks forskjellige baseline sammenligninger.

Resultater og konklusjoner. Totalt 41 artikler fra 26 randomiserte kliniske studier ble inkludert i den systematiske oversikten og metaanalysen. Infliximab ble ansett som 5 randomiserte kliniske studier, 7 - etanercept, 8 - adalimumab, 3 hver - dolimumab og certolizumab.

I alle studiene viste TNF-blokkere større effekt enn placebo, men var sammenlignbare i effekt med metotreksat. Golimumab var mindre effektivt enn etanercept, adalimumab og certolizumab Kombinasjonen av TNF-blokkere og metotreksat var overlegen begge medikamentene alene. Økende doser forbedret ikke effekten. TNF-blokkere var relativt trygge og profilen var sammenlignbar med metotreksat.

Ingen av TNF-blokkerne har vist seg å være overlegne i effekt sammenlignet med andre legemidler i dette farmakologisk gruppe, men resultatene av sikkerhetsstudier viser at etanercept er det sikreste stoffet. Det er interessant å merke seg at metotreksat viste nesten like resultater med hensyn til effekt og sikkerhet, til tross for den betydelige forskjellen i kostnadene for disse legemidlene.

Artikkelen er utarbeidet og redigert av: kirurg

Video:

Sunn:

Relaterte artikler:

  1. For å gi næringsstoffer til den prolifererende synovialmembranen, dannelsen av nye blodårer- neoangiogenese, som ...
  2. T-celler er involvert i utviklingen av revmatoid artritt fordi de er assosiert med MHC klasse II og er tilstede ...
  3. Nyreskade ved revmatoid artritt manifesteres ved diffus glomerulonefritt, utbredt amyloidose med en primær lesjon i nyrene eller ...
  4. Revmatoid artritt (RA) har en økt dødelighet, hovedsakelig på grunn av hjerte- og karsykdommer og...
  5. Anti-sykliske citrullinerte peptider (ACCP) antistoffer er et sentralt autoantistoffsystem ved revmatoid artritt. Følsomheten til dette...
  6. Standard laboratorietester i revmatoid artritt i det innledende stadiet er viktig for å vurdere alvorlighetsgraden av systemisk betennelse ...