Koncept hormona. Osnovni principi regulacije metabolizma. Razine organizacije regulatornih sustava

4169 0

Jedan od nužnih podsustava u organizaciji endokrinih funkcija je periferni metabolizam hormona. Najvažniju ulogu u perifernim transformacijama hormona imaju procesi katabolizma. Katabolizam hormona je skup procesa enzimske razgradnje početne kemijske strukture izlučenih hormonskih spojeva.

Prema osnovnoj fiziološkoj suštini, katabolički procesi, kao što je već napomenuto, prvenstveno su metoda ireverzibilne inaktivacije hormona i osiguravanja hormonske ravnoteže, balansiranja proizvodnje hormona i pripremanja stanica za primanje novog dijela hormonalnih informacija. Kemijska razgradnja hormona, koja se provodi uz pomoć posebnih enzimskih sustava, događa se u različitim tkivima, ali prvenstveno u splanhničkom sustavu i bubrezima. Ti organi uzrokuju inaktivaciju hormona, pripremaju ih za izlučivanje iz tijela.

Istodobno, značaj metaboličkih procesa na periferiji nije ograničen na nepovratnu inaktivaciju hormona. U katabolizirajućim organima i, što je najvažnije, u reagirajućim organima mogu se dogoditi metabolički procesi koji dovode do aktivacije, reaktivacije, međupretvorbe hormona i pojave nove hormonske aktivnosti (slika 44).

Primjeri međupretvorbe hormona različitih vrsta su pretvorba androgena u estrogene u hipotalamusu i drugim dijelovima mozga, kao i u masnom tkivu te pretvorba 17-hidroksikortikosteroida u androgene. Konačno, procesi enzimske transformacije hormona na periferiji u spojeve s novom vrstom hormonskog djelovanja uključuju stvaranje enkefalina, endorfina i memorijskih peptida iz β-lipotropina. Sve ove metaboličke reakcije u tkivima koja reagiraju očito igraju bitnu ulogu u lokalnoj regulaciji i samoregulaciji učinkovitosti hormona.

U uvjetima fiziološkog mirovanja, metabolički procesi na periferiji su u stanju ravnoteže s procesima proizvodnje hormona. Putovi i stope hormonskih transformacija proučavaju se biokemijskim metodama in vivo i in vitro, koje su općenito prihvaćene za sve bioorganske spojeve.

U ovom slučaju koriste se hormoni označeni s 3H. 14C i 125I. Radioaktivne tvari unose se u fiziološkim koncentracijama u tijelo u pokusima in vivo ili u medij s inkubiranim komadićima, rezovima, homogenatima tkiva i substaničnim frakcijama u in vitro pokusima. U određenim vremenskim intervalima nakon ubrizgavanja hormona ili početka inkubacije s njim u ispitivana tkiva, obilježeni hormonski metaboliti se ekstrahiraju iz biološkog materijala, pročišćavaju različitim kromatografskim postupcima, zatim identificiraju i kvantificiraju. U pokusima in vivo proizvodi pretvorbe hormona obično se određuju u izlučevinama.

Kao integralni pokazatelji intenziteta metaboličkih procesa in vivo često se koriste poluživot hormona (T1/2) i stopa metaboličkog klirensa (MCR).

Poluživot hormona je vrijeme tijekom kojeg se koncentracija dijela radioaktivnog hormona unesenog u krv nepovratno prepolovi. U tablici. 12 prikazuje vrijednosti različitih hormona.

Tablica 12. Poluživot nekih hormona u zdrave osobe (generalizirani prosječni podaci)

Metabolizam steroidnih hormona odvija se uglavnom bez cijepanja steroidnog skeleta i svodi se uglavnom na reakcije redukcije dvostruke veze u prstenu A (u glavnim obiteljima hormona, osim estrogena); oksidacija - obnova nekih funkcija kisika; hidroksilacija ugljikovih atoma. Provodi se prilično intenzivno ne samo u sustavu katabolizirajućih organa (jetra, crijeva, bubrezi), već i u mozgu, mišićima, koži i drugim tkivima, isključujući timus-limfoid.

Svi steroidni hormoni koji sadrže D4-3-keto skupinu u prstenu A (kortikosteroidi, progestini, izlučeni androgeni) imaju zajednički put transformacije, koji se sastoji od dva uzastopna stupnja (Dorfman, 1960):

Tako nastaju 5a- i 5b-dihidroformi kortikosteroida (dihidrokortizoli, dihidrokortikosteroni, dihidroaldosteroni), progestina (dihidroprogesteroni) i testosterona (dihidrotestosteroni). U isto vrijeme, i 5a- i 5b-redukcija kortikosteroida očito dovodi do gotovo potpune inaktivacije hormona. U slučaju progestina, samo smanjenje od 5/5 dovodi do inaktivacije početnog hormonskog spoja, 5a-dihidroprogesteron (5a-DPr) može imati izraženu progestinsku aktivnost. U slučaju androgena, reakcija 5a-reduktaze, koja dovodi do stvaranja 5a-DT iz T, uzrokuje značajno povećanje androgene aktivnosti.

Istodobno, 5β-redukcija T u sisavaca uzrokuje gotovo potpuni nestanak androgene i anaboličke aktivnosti hormona. Međutim, 5c-derivati ​​T vjerojatno nisu. Xia biološki inertni spojevi. Gubeći androgenu i anaboličku aktivnost, mogu steći neka nova svojstva. Dakle, 5b-DT i neki od njegovih metabolita u pilećim embrijima imaju sposobnost induciranja sinteze hemoglobina i poboljšanja eritropoeze (Irving i sur., 1975.).

Druga opća faza u transformaciji D4-3-ketosteroidnih hormona, nakon reakcija 5-reduktaze, je hidrogenacija 3-keto skupine s stvaranjem Za- i 3v-hidroksi derivata steroidnih hormona.

Ove reakcije se provode uz sudjelovanje enzima Za- i 3b-hidroksisteroid dehidrogenaza (oksidoreduktaza), koji u prisutnosti NADPH ili NADH reduciraju 3-keto skupine u 3-hidroksi skupinu. Oba enzima mogu postojati u stanicama i u topivom obliku i u obliku povezanom s membranama endoplazmatskog retikuluma. Kao rezultat reakcija β-hidroksisteroid dehidrogenaze nastaju tetrahidroformi steroidnih hormona. Očigledno, tetrahidrometaboliti steroida u većini slučajeva više nemaju izravnu biološku aktivnost i mogu biti krajnji produkti katabolizma odgovarajućih hormona.

Kao rezultat reakcije 20-oksidhidrogenaze nastaju 20-dihidro derivati ​​C21 steroida u kojima je hidroksilna skupina orijentirana ili u 20a- ili 20b-poziciji. Supstrati za ovu reakciju mogu biti i izvorni izlučeni steroidi i njihovi tetrahidrometaboliti. Istodobno, 20a-hidroksi derivati ​​samih hormona, za razliku od derivata 20c, mogu imati izraženu hormonsku aktivnost. Istodobno, 20a-, 20c-dihidroformi steroida sa smanjenim A prstenom također su biološki neaktivni. Metaboliti C21-steroida sa smanjenim bočnim lancem i smanjenim A prstenom čine značajan udio konačnih, izlučenih metabolita kortikosteroida i progestina.

Svi navedeni metaboliti steroidnih hormona slabo su topljivi u vodi i prije izlučivanja se u jetri pretvaraju u parne spojeve (konjugate) – estere sa sumpornom, glukuronskom i nekim drugim kiselinama. Sinteza etera s glukuronskom kiselinom (glukuronidima) i estera sa sumpornom kiselinom (sulfati) uobičajeni je završni korak u katabolizmu većine steroidnih hormona, koji neposredno prethodi procesima izlučivanja.

Esterifikacija steroida povećava njihovu topljivost u vodi i povećava prag reapsorpcije u zavijenim tubulima bubrega i crijevne sluznice. Osim toga, u nekim slučajevima dodatno inhibira biološku aktivnost spojeva. Korak uparivanja nije specifičan za steroidne hormone.

Stvaranje esterske veze s metabolitima steroidnih hormona složen je enzimski proces koji se događa pretežno na hidroksilu C3-steroida (vidi gore).

U većini proučavanih vrsta, uz rijetke iznimke (na primjer, zamorac), približno 90% metabolita steroidnih hormona izlučuje se u obliku glukuronida i sulfata. Osim glukuronida i sulfata, u izlučevinama se nalaze fosfati i konjugati s glutationom, N-acetilglukozamin i proteini (Yudaevidr., 1976.).

Polarni C21 i C19 karboksimetaboliti ili njihovi odgovarajući karboformi također su pronađeni u urinu (Taylor, 1970.; Monder i Bradlow, 1977.). Karboksi oblici ovih spojeva nazivaju se etienskim kiselinama.

Regulacija fizioloških procesa, rasta i produktivnosti domaćih životinja provodi se na složen način, u obliku refleksnih reakcija i hormonskog djelovanja na stanice, tkiva i organe.

U glavnoj ulozi živčani sustav hormoni imaju korelacijski učinak na razvoj, diferencijaciju i rast tkiva i organa, potiču reproduktivne funkcije, metaboličke procese i produktivnost. U pravilu, isti hormon može imati odgovarajući učinak na nekoliko fizioloških procesa. Istodobno, različiti hormoni koje luče jedna ili više endokrinih žlijezda mogu djelovati kao sinergisti ili antagonisti.

Regulacija metabolizma uz pomoć hormona uvelike ovisi o intenzitetu njihovog stvaranja i ulaska u krv, o trajanju djelovanja i brzini propadanja, kao io smjeru njihova utjecaja na metaboličke procese. Rezultati djelovanja hormona ovise o njihovoj koncentraciji, kao i o osjetljivosti efektorskih organa i stanica, o fiziološkom stanju i funkcionalnoj labilnosti organa, živčanog sustava i cijelog organizma. Kod nekih hormona učinak na metaboličke procese očituje se uglavnom kao anabolički (somatotropin, inzulin, spolni hormoni), dok je u drugim hormonima katabolički (tiroksin, glukokortikoidi).

U Istraživačkom institutu za biofarmaceutike i kućne ljubimce za poljoprivredne životinje proveden je širok program istraživanja utjecaja hormona i njihovih analoga na metabolizam i produktivnost životinja. Ove studije su pokazale da anabolička upotreba dušika uzetog s hranom ovisi ne samo o njegovoj količini u prehrani, već i o funkcionalnoj aktivnosti odgovarajućih endokrine žlijezde(hipofiza, gušterača, spolne žlijezde, nadbubrežne žlijezde itd.), čiji hormoni u velikoj mjeri određuju intenzitet dušika i druge vrste metabolizma. Konkretno, utvrđen je utjecaj somatotropina, inzulina, tiroksina, testosteron-propionata i mnogih sintetskih lijekova na životinjski organizam te je utvrđeno da svi ovi lijekovi imaju izražen anabolički učinak povezan s povećanjem biosinteze i zadržavanja proteina u tkivima. .

Za rast životinja, njihovu najvažniju produktivnu funkciju povezanu s povećanjem žive težine, važan regulatorni hormon je hormon rasta, koji djeluje izravno na metaboličke procese u stanicama. Poboljšava iskorištavanje dušika, pospješuje sintezu proteina i drugih tvari, mitozu stanica, aktivira stvaranje kolagena i rast kostiju, ubrzava razgradnju masti i glikogena, što zauzvrat poboljšava metabolizam i energetske procese u stanicama.

STG djeluje na rast životinja u sinergiji s inzulinom. Zajednički aktiviraju funkciju ribosoma, sintezu DNK i druge anaboličke procese. Na inkreciju somatotropina utječu tirotropin, glukagon, vazopresin, spolni hormoni.

Na rast životinja reguliranjem metabolizma, posebice metabolizma ugljikohidrata i masti, utječe prolaktin, koji djeluje slično kao i somatotropin.

Trenutno se proučavaju mogućnosti poticanja produktivnosti životinja djelovanjem na hipotalamus, gdje nastaje somatoliberin - stimulator inkrecije hormona rasta. Postoje dokazi da ekscitacija hipotalamusa prostaglandinima, glukagonom i nekim aminokiselinama (arginin, lizin) potiče apetit i unos hrane, što pozitivno utječe na metabolizam i produktivnost životinja.

Jedan od najvažnijih anaboličkih hormona je inzulin. Najveći učinak ima na metabolizam ugljikohidrata. Inzulin regulira sintezu glikogena u jetri i mišićima. U masnom tkivu i jetri potiče pretvorbu ugljikohidrata u masti.

Hormoni štitnjače imaju anabolički učinak, osobito u razdoblju aktivnog rasta. Hormoni štitnjače - tiroksin i trijodtironin utječu na intenzitet metabolizma, diferencijaciju i rast tkiva. Nedostatak ovih hormona negativno utječe na osnovni metabolizam. U višku imaju katabolički učinak, pospješuju razgradnju proteina, glikogena i oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima stanica. Starenjem se smanjuje inkrecija hormona štitnjače u životinja, što je u skladu s usporavanjem intenziteta metabolizma i procesa kako tijelo stari. Sa smanjenjem aktivnosti štitnjače, životinje racionalnije koriste hranjive tvari i bolje se hrane.

Androgeni imaju isti učinak. Poboljšavaju korištenje hranjivih tvari u hrani, sintezu DNK i proteina u mišićima i drugim tkivima te potiču metaboličke procese i rast životinja.

Kastracija ima značajan utjecaj na rast i produktivnost životinja. Kod nekastriranih bikova stopa rasta je u pravilu mnogo veća nego kod kastrata. Prosječni dnevni prirast u kastrata je 15-18% manji nego u intaktnih životinja. Kastracija bikova također negativno utječe na iskorištavanje hrane. Prema nekim autorima, kastrirani bikovi troše 13% više hrane i probavljivih proteina na 1 kg prirasta od netaknutih bikova. S tim u vezi, trenutno kastraciju bikova mnogi smatraju neprikladnom.

Estrogeni također omogućuju bolje korištenje hrane i povećan rast životinja. Oni aktiviraju genski aparat stanica, potiču stvaranje RNA, staničnih proteina i enzima. Estrogeni utječu na metabolizam bjelančevina, masti, ugljikohidrata i minerala. Male doze estrogena aktiviraju rad štitnjače i uvelike povećavaju koncentraciju inzulina u krvi (do 33%). Pod utjecajem estrogena u mokraći povećava se koncentracija neutralnih 17-ketosteroida (do 20%), što potvrđuje povećano povećanje androgena koji imaju anaboličko djelovanje i stoga nadopunjuju učinak rasta hormona rasta. Estrogeni osiguravaju dominantno djelovanje anaboličkih hormona. Kao rezultat toga, provodi se zadržavanje dušika, stimulira se proces rasta, povećava se sadržaj aminokiselina i proteina u mesu. Progesteron također ima određeni anabolički učinak, što povećava učinkovitost hrane, osobito u gravidnih životinja.

Iz skupine kortikosteroida u životinja, posebno važnost imaju glukokortikoide – hidrokortizon (kortizol), kortizon i kortikosteron, koji sudjeluju u regulaciji svih vrsta metabolizma, utječu na rast i diferencijaciju tkiva i organa, na živčani sustav i mnoge endokrine žlijezde. Oni aktivno sudjeluju u zaštitnim reakcijama tijela pod djelovanjem čimbenika stresa. Brojni autori smatraju da životinje s povećanom funkcionalnom aktivnošću kore nadbubrežne žlijezde intenzivnije rastu i razvijaju se. Proizvodnja mlijeka kod takvih životinja je veća. U ovom slučaju važnu ulogu igra ne samo količina glukokortikoida u krvi, već i njihov omjer, posebice hidrokortizon (aktivniji hormon) i kortikosteron.

U različitim fazama ontogeneze različiti anabolički hormoni različito utječu na rast životinja. Konkretno, utvrđeno je da se koncentracija somatotropina i hormona štitnjače u krvi goveda smanjuje s dobi. Smanjuje se i koncentracija inzulina, što ukazuje na blisku funkcionalnu povezanost ovih hormona i slabljenje intenziteta anaboličkih procesa zbog starosti životinja.

U početnom razdoblju tova kod životinja dolazi do povećanja rasta i anaboličkih procesa na pozadini povećanog povećanja hormona rasta, inzulina i hormona štitnjače, zatim se inkrecija ovih hormona postupno smanjuje, procesi asimilacije i rasta slabe, a masnoća taloženje se povećava. Na kraju tova inkrecija inzulina je značajno smanjena, jer je funkcija Langerhansovih otočića, nakon njegove aktivacije u razdoblju intenzivnog tova, inhibirana. Stoga je u završnoj fazi tova vrlo preporučljiva uporaba inzulina za poticanje mesne produktivnosti životinja. Za poticanje metabolizma i mesne produktivnosti životinja, zajedno s hormonima i njihovim analozima, kako je utvrdio Yu. aminokiseline i najjednostavniji polipeptidi, itd.), koji imaju stimulativni učinak na funkcionalnu aktivnost žlijezda i metaboličke procese.

Laktaciju kod životinja reguliraju živčani sustav i hormoni brojnih endokrinih žlijezda. Konkretno, estrogeni potiču razvoj kanala mliječnih žlijezda, a progesteron - njihov parenhim. Estrogeni, kao i gonadoliberin i tiroliberin, povećavaju inkreciju prolaktina i somatotropina, koji potiču laktaciju. Prolaktin aktivira proliferaciju stanica i sintezu mliječnih prekursora u žlijezdama. Somatotropin potiče razvoj mliječnih žlijezda i njihovo lučenje, povećava sadržaj masti i laktoze u mlijeku. Inzulin također potiče laktaciju svojim utjecajem na metabolizam bjelančevina, masti i ugljikohidrata. Kortikotropin i glukokortikoidi, zajedno sa somatotropinom i prolaktinom, osiguravaju potrebnu opskrbu aminokiselinama za sintezu mliječnih proteina. Hormoni štitnjače tiroksin i trijodtironin pospješuju izlučivanje mlijeka aktiviranjem enzima i povećanjem sadržaja nukleinskih kiselina, VFA i mliječne masti u stanicama žlijezde. Dojenje se pospješuje odgovarajućim omjerom i sinergijskim djelovanjem ovih hormona. Njihova prevelika i mala količina, kao i oslobađajući hormon prolaktostatin, inhibiraju laktaciju.

Mnogi hormoni imaju regulacijski učinak na rast kose. Konkretno, tiroksin i inzulin pospješuju rast kose. Somatotropin svojim anaboličkim djelovanjem potiče razvoj folikula i stvaranje vunenih vlakana. Prolaktin inhibira rast dlake, osobito u trudnih i dojilja. Neki hormoni korteksa i moždine nadbubrežne žlijezde, posebice kortizol i adrenalin, imaju inhibicijski učinak na rast kose.

Za utvrđivanje odnosa između hormona i razne vrste metabolizam i produktivnost, uzimajući u obzir dob, spol, pasminu, uvjete hranjenja i držanja životinja, kao i za pravilan odabir i korištenje hormonski lijekovi kako bi se potaknula produktivnost životinja, potrebno je uzeti u obzir stanje njihovog hormonskog statusa, budući da je učinak hormona na metaboličke procese i rast životinja usko povezan s funkcionalnom aktivnošću endokrinih žlijezda i sadržajem. hormona. Vrlo važan pokazatelj je određivanje koncentracije različitih hormona u krvi i drugim biološkim tekućinama.

Kao što je već navedeno, jedna od glavnih karika u hormonskoj stimulaciji rasta i produktivnosti životinja je učinak na učestalost staničnih mitoza, njihov broj i veličinu; U jezgrima se aktivira stvaranje nukleinskih kiselina, što pridonosi sintezi proteina. Pod utjecajem hormona povećava se aktivnost odgovarajućih enzima i njihovih inhibitora, štiteći stanice i njihove jezgre od pretjerane stimulacije procesa sinteze. Stoga se uz pomoć hormonskih pripravaka može postići samo određena umjerena stimulacija rasta i produktivnosti u granicama moguće promjene razina metaboličkih i plastičnih procesa u svakoj životinjskoj vrsti, određena filogenezom i aktivnom prilagodbom tih procesa čimbenicima okoliša.

Endokrinologija već ima opsežne podatke o hormonima i njihovim analozima koji imaju svojstva stimulativnog učinka na metabolizam, rast i produktivnost životinja (somatotropin, inzulin, tiroksin itd.). Daljnjim napretkom našeg znanja u ovom području i traženjem novih visoko učinkovitih i praktički neškodljivih endokrinih pripravaka, uz ostale biološki aktivne tvari, sve će se više koristiti u industrijskom stočarstvu za poticanje rasta, smanjenje razdoblja tova, povećanje mlijeka, vune i drugih vrsta.produktivnost životinja.

Ako pronađete pogrešku, označite dio teksta i kliknite Ctrl+Enter.

Razine organizacije regulatornih sustava.

Uloga hormona u regulaciji metabolizma.

Hormoni medule nadbubrežne žlijezde, štitnjače, paratireoze i gušterače.

Za normalno funkcioniranje višestaničnog organizma neophodan je odnos između pojedinih stanica, tkiva i organa. Taj odnos provode 4 glavna sustava regulacije.

Središnji i periferni živčani sustav putem živčanih impulsa i neurotransmitera;

Endokrini sustav putem endokrinih žlijezda i hormona koji se luče u krv i utječu na metabolizam različitih ciljnih stanica;

Parakrini i autokrini sustavi kroz različite spojeve koji se izlučuju u međustanični prostor i u interakciji s receptorima bilo obližnjih stanica ili iste stanice (prostaglandini, gastrointestinalni hormoni, histamin itd.);

Imunološki sustav putem specifičnih proteina (citokini, antitijela).

Sustavi za regulaciju metabolizma. A – endokrini – hormone žlijezde izlučuju u krv, transportiraju se krvotokom i vežu se na receptore ciljnih stanica;

B - parakrini - hormoni se luče u izvanstanični prostor i vežu se za membranske receptore susjednih stanica;

B - autokrini - hormoni se luče u izvanstanični prostor i vežu se za membranske receptore stanice koja luči hormon:

Razine organizacije regulatornih sustava

3 hijerarhijske razine.

Prva razina- CNS.Živčane stanice primaju signale iz vanjske i unutarnje okoline, pretvaraju ih u oblik živčanog impulsa i prenose kroz sinapse pomoću kemijskih signala – posrednika. Medijatori uzrokuju metaboličke promjene u efektorskim stanicama.

Druga razina je endokrini sustav. Uključuje hipotalamus, hipofizu, periferne endokrine žlijezde (kao i pojedinačne stanice) koje sintetiziraju hormone i oslobađaju ih u krv pod djelovanjem odgovarajućeg podražaja.

Treća razina je unutarstanična. Sastoji se od metaboličkih promjena unutar stanice ili određenog metaboličkog puta koje proizlaze iz:

- promjene aktivnosti enzima po aktivacija ili inhibicija;

- promjene u broju enzima mehanizmom indukcije ili potiskivanja sinteze proteina ili promjenama u brzini njihovog uništenja;

- promjene brzine vozila tvari kroz stanične membrane.

Uloga hormona u regulaciji metabolizma i funkcija

Hormoni su integrirajući regulatori koji povezuju različite regulatorne mehanizme i metabolizam u različitim organima. Djeluju kao kemijski glasnici koji prenose signale koji se javljaju u različitim organima i središnjem živčanom sustavu. Odgovor stanice na djelovanje hormona vrlo je raznolik i određen je kako kemijskom strukturom hormona tako i vrstom stanice na koju je djelovanje hormona usmjereno.

Hormoni(gr. hormao- Pokrenuo sam) - to su biološki aktivne tvari, različite kemijske prirode, koje proizvode specijalizirani organi i tkiva (endokrine žlijezde) koje ulaze izravno u krv i provode humoralnu regulaciju metabolizma i tjelesnih funkcija. Sve hormone karakterizira visoka specifičnost djelovanja.

Hormonoidi- tvari koje nastaju u brojnim tkivima i stanicama (ne u specijaliziranim organima), poput hormona, utječu na metaboličke procese i funkcije tijela. Hormonoidi često djeluju unutar stanica u kojima nastaju ili se šire difuzijom i djeluju u blizini mjesta nastanka, dok neki hormoni ulaze i u krvotok. Nema oštrih razlika između hormona i hormona.

Endokrilni sustav je funkcionalna asocijacija stanica, tkiva i organa specijaliziranih za unutarnje izlučivanje. Njihova glavna funkcija je sinteza i izlučivanje u unutarnju okolinu tijela (inkrecija) molekula hormona. Dakle, endokrini sustav provodi hormonsku regulaciju vitalnih procesa. Endokrinu funkciju imaju: 1) organi ili žlijezde unutarnje sekrecije, 2) endokrino tkivo u organu čija funkcija nije ograničena na unutarnju sekreciju, 3) stanice koje uz endokrine i neendokrine funkcije.

Organi, tkiva i stanice s endokrinom funkcijom

Sustav stanica sposobnih za transformaciju aminokiselina u različite hormone i zajedničkog embrionalnog podrijetla čini APUD sustav (oko 40 tipova stanica koje se nalaze u središnjem živčanom sustavu (hipotalamus, mali mozak), endokrinim žlijezdama (hipofiza, epifiza, štitnjača , otočići gušterače, nadbubrežne žlijezde, jajnici), u gastrointestinalnom traktu, plućima, bubrezima i mokraćnim putovima, paraganglijima i placenti) APUD je skraćenica nastala od prvih slova engleskog. riječi amini amini, prekursor prekursor, apsorpcija asimilacija, apsorpcija, dekarboksilacija dekarboksilacija; sinonim za difuzni neuroendokrini sustav. Stanice APUD sustava - apudociti - sposobne su sintetizirati biogene amine (kateholamine, serotonin, histamin) i fiziološki aktivne peptide, nalaze se difuzno ili u skupinama među stanicama drugih organa. Stvaranje koncepta APUD sustava olakšano je simultanim otkrivanjem u endokrinim stanicama i neuronima koje proizvode peptide velikog broja peptida koji imaju ulogu neurotransmitera ili se izlučuju u krvotok kao neurohormoni. Utvrđeno je da biološki aktivni spojevi koje proizvode stanice APUD sustava obavljaju endokrine, neurokrine i neuroendokrine funkcije.

Karakteristike hormona:

- hormoni su prisutni u krvi u vrlo niskim koncentracijama

(do 10 -12 moliti);

- njihov učinak ostvaruje se preko posrednika - instant messengera;

- hormoni mijenjaju aktivnost već postojećih enzima ili povećavaju sintezu enzima;

- djelovanje enzima kontrolira središnji živčani sustav;

- hormoni i endokrine žlijezde povezani su izravnim i povratnim mehanizmom.

Mnogi hormoniprenio krvlju, ne samostalno, nego saproteini nositelji krvne plazme.Uništavaju se hormona u jetripovučeno proizvodi njihovog uništavanja od strane bubrega.

U ciljnim organima (do kojih dopiru hormoni) na površini stanica postojespecifični receptori , koji "prepoznaju" svoj hormon, ponekad ti receptori nisu na staničnoj membrani, već na jezgri unutar stanice.

Sintetizirani hormoni se talože u odgovarajućim žlijezdama u različitim količinama:

Zaliha steroidni hormoni- dovoljno za opskrbu tijela nekoliko sati,

Zaliha proteinsko-peptidni hormoni(u obliku prohormona) dovoljno za

1 dan

Zaliha kateholamini- na nekoliko dana,

Zaliha hormoni štitnjače- na nekoliko tjedana.

Lučenje hormona u krv (egzocitozom ili difuzijom) događa se neravnomjerno - ima pulsirajući karakter ili se opaža cirkadijalni ritam. U krvi su proteinsko-peptidni hormoni i kateholamini obično u slobodnom stanju, steroidni i hormoni štitnjače se vežu na specifične proteine ​​nosače. Poluživot hormona u plazmi je: kateholamini - sekunde, proteinsko-peptidni hormoni - minute, steroidni hormoni - sati, hormoni štitnjače - nekoliko dana. Hormoni djeluju na ciljne stanice interakcijom s receptorima; njihovo odvajanje od receptora događa se nakon nekoliko desetaka sekundi ili minuta. Svi hormoni se na kraju uništavaju, djelomično u ciljnim stanicama, posebno intenzivno u jetri. Izlučuju se iz tijela uglavnom metaboliti hormona, nepromijenjeni hormoni - u vrlo malim količinama. Glavni put njihovog izlučivanja je kroz bubrege s urinom.

Fiziološki učinak hormona određuju različiti čimbenici, na primjer:

koncentracija hormona(što je određeno brzinom inaktivacije kao rezultat razgradnje hormona, koja se događa uglavnom u jetri, te brzinom izlučivanja hormona i njegovih metabolita iz tijela),

afinitet prema proteinima nosačima(steroidni i hormoni štitnjače prenose se krvotokom u kombinaciji s proteinima),

broj i vrsta receptora na površini ciljnih stanica.

Sintezu i lučenje hormona potiču vanjski i unutarnji signali koji ulaze u CNS.

Te signale neuroni šalju u hipotalamus, gdje stimuliraju sinteza peptidaoslobađanje hormona(iz engleskog, oslobađanje- oslobađanje) - liberini i statini.

Liberini stimuliraju, a statini inhibirajusinteza i lučenje hormona prednje hipofize.

Hormoni prednje hipofize tzvtropski hormoni, potiču stvaranje i lučenje hormona perifernih endokrinih žlijezda, koji ulaze u opću cirkulaciju i stupaju u interakciju s ciljnim stanicama.

Shema odnosa regulatornih sustava tijela. 1 - sintezu i lučenje hormona potiču vanjski i unutarnji signali; 2 - signali putem neurona ulaze u hipotalamus, gdje potiču sintezu i izlučivanje oslobađajućih hormona; 3 - oslobađajući hormoni stimuliraju (liberini) ili inhibiraju (statini) sintezu i lučenje trostrukih hormona hipofize; 4 - trostruki hormoni potiču sintezu i lučenje hormona perifernih endokrinih žlijezda; 5 - hormoni endokrinih žlijezda ulaze u krvotok i stupaju u interakciju s ciljnim stanicama; 6 - promjena koncentracije metabolita u ciljnim stanicama mehanizmom negativne povratne sprege inhibira sintezu hormona endokrinih žlijezda i hipotalamusa; 7 - sintezu i lučenje trostrukih hormona potiskuju hormoni endokrinih žlijezda; ⊕ - poticanje sinteze i lučenja hormona; ⊝ - supresija sinteze i lučenja hormona (negativna povratna sprega).

Održavanje razine hormona u tijelu mehanizam negativne povratne sprege veze. Promjene u koncentraciji metabolita u ciljnim stanicama mehanizmom negativne povratne sprege inhibira sintezu hormona, djelujući ili na endokrine žlijezde ili na hipotalamus. Sinteza i izlučivanjetropski hormonipotisnut hormonima endokrinih perifernih žlijezda. Takve povratne sprege djeluju u sustavima regulacije hormona. nadbubrežne žlijezde, štitnjača, spolne žlijezde.

Nisu sve endokrine žlijezde regulirane na ovaj način:

G hormoni stražnje hipofize - vazopresin i oksitocin - sintetizirani u hipotalamusu kao prekursori i pohranjeni su u granulama terminalnih aksona neurohipofize;

Lučenje hormona gušterače (inzulina i glukagona) izravno ovisi o koncentraciji glukoze u krvi.

Proteinski spojevi niske molekularne težine također su uključeni u regulaciju međustaničnih interakcija - citokini. Učinak citokina na različite stanične funkcije posljedica je njihove interakcije s membranskim receptorima. Kroz stvaranje intracelularnih glasnika signali se šalju u jezgru gdje se javljaju aktivacija određenih gena i indukcija sinteze proteina. Svi citokini imaju sljedeća zajednička svojstva:

sintetizirani tijekom imunološkog odgovora tijela, služe kao posrednici imunoloških i upalnih reakcija i imaju uglavnom autokrinu, u nekim slučajevima parakrinu i endokrinu aktivnost;

djeluju kao čimbenici rasta i čimbenici stanične diferencijacije (istodobno izazivaju pretežno spore stanične reakcije koje zahtijevaju sintezu novih proteina);

imaju pleiotropnu (polifunkcionalnu) aktivnost.

Folikularne stanice štitnjače sintetiziraju veliki protein prekursor hormona (tireoglobulin), izlučuju iz krvi i akumuliraju jodid te na svojoj površini izražavaju receptore koji vežu hormon koji stimulira štitnjaču (tireotropin, TSH), koji potiče rast i biosintetske funkcije tireociti.

Sinteza i izlučivanje hormona štitnjače

Sinteza T 4 i T 3 u štitnoj žlijezdi prolazi kroz šest glavnih faza:

1. aktivni transport I - kroz bazalnu membranu u stanicu (hvatanje);
2. oksidacija jodida i jodiranje ostataka tirozina u molekuli tireoglobulina (organizacija);
3. spajanje dvaju ostataka jodiranog tirozina s stvaranjem jodtironina T 3 i T 4 (kondenzacija);
4. proteoliza tireoglobulina s oslobađanjem slobodnih jodotironina i jodotirozina u krv;
5. dejodiranje jodotironina u tireocitima uz ponovnu upotrebu slobodnog jodida;
6. unutarstanična 5"-dejodinacija T 4 s stvaranjem T 3 .

Sinteza hormona štitnjače zahtijeva prisutnost funkcionalno aktivnih molekula NYC, tireoglobulina i peroksidaze štitnjače (TPO).

tireoglobulin
Tiroglobulin je veliki glikoprotein koji se sastoji od dvije podjedinice, od kojih svaka ima 5496 aminokiselinskih ostataka. Molekula tireoglobulina sadrži otprilike 140 ostataka tirozina, ali samo četiri su smještena na način da se mogu pretvoriti u hormone. Sadržaj joda u tireoglobulinu kreće se od 0,1 do 1% masenog udjela. U tireoglobulinu koji sadrži 0,5% joda nalaze se tri molekule T4 i jedna molekula T3.
Gen za tireoglobulin, koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 8, sastoji se od približno 8500 nukleotida i kodira monomerni prekursorski protein, koji također uključuje signalni peptid od 19 aminokiselina. Ekspresiju gena za tireoglobulin regulira TSH. Nakon translacije mRNA tireoglobulina u grubi endoplazmatski retikulum (RER), nastali protein ulazi u Golgijev aparat, gdje se podvrgava glikozilaciji, a njegovi dimeri se pakiraju u egzocitne vezikule. Ove vezikule se zatim spajaju s apikalnim membranom stanice, a tireoglobulin se oslobađa u lumen folikula. Na granici apikalne membrane i koloida jodirani su ostaci tirozina u molekuli tireoglobulina.

Peroksidaza štitnjače
TPO, membranski vezan glikoprotein (molekularne težine 102 kDa) koji sadrži hemsku skupinu, katalizira i oksidaciju jodida i kovalentno vezanje joda na tirozilne ostatke tireoglobulina. TSH pojačava ekspresiju gena TPO. Sintetizirani TPO prolazi kroz cisterne SER-a, uključuje se u egzocitne vezikule (u Golgijevom aparatu) i prenosi se na apikalnu membranu stanice. Ovdje, na sučelju s koloidom, TPO katalizira jodiranje tirozilnih ostataka tiroglobulina i njihovu kondenzaciju.

Transport jodida
Transport jodida (G) kroz bazalnu membranu tireocita provodi NYS. NYC vezan na membranu, pokretan ionskim gradijentima (stvaranim Na +, K + -ATPazom), osigurava koncentraciju slobodnog jodida u ljudskoj štitnjači, 30-40 puta veću od njegove koncentracije u plazmi. U fiziološkim uvjetima, NYC se aktivira TSH, a u patološkim uvjetima (s Gravesovom bolešću) antitijelima koja stimuliraju TSH receptor. NYC se također sintetizira u žlijezdama slinovnicama, želucu i mliječnim žlijezdama. Stoga također imaju sposobnost koncentriranja jodida. Međutim, njegovo nakupljanje u tim žlijezdama sprječava nedostatak organizacije; TSH ne stimulira aktivnost NYC u njima. Velike količine jodida potiskuju i aktivnost NYC-a i ekspresiju njegovog gena (mehanizam autoregulacije metabolizma joda). Perklorat također smanjuje aktivnost NYC, pa se stoga može koristiti kod hipertireoze. NYS prenosi ne samo jodid, nego i pertehnetat (TcO 4 -) u tireocite. Radioaktivni izotop tehnecija u obliku Tc 99m O 4 koristi se za skeniranje štitnjače i procjenu njezine apsorpcijske aktivnosti.
Na apikalnoj membrani tireocita lokaliziran je drugi protein jodidni transporter, pendrin, koji prenosi jodid u koloid, gdje se sintetiziraju hormoni štitnjače. Mutacije gena za pendrin koje remete funkciju ovog proteina uzrokuju sindrom gušavosti s kongenitalnom gluhoćom (Pendredov sindrom).

Tiroglobulin jodiranje
Na granici tireocita s koloidom, jodid se brzo oksidira vodikovim peroksidom; ovu reakciju katalizira TPO. Kao rezultat toga nastaje aktivni oblik jodida, koji se veže na tirozilne ostatke tireoglobulina. Vodikov peroksid potreban za ovu reakciju najvjerojatnije nastaje djelovanjem NADP oksidaze u prisutnosti iona kalcija. Ovaj proces također potiče TSH. TPO je sposoban katalizirati jodiranje tirozilnih ostataka u drugim proteinima (na primjer, u fragmentima albumina i tireoglobulina), ali aktivni hormoni ne nastaju u tim proteinima.

Kondenzacija jodotirozilnih ostataka tireoglobulina
TPO također katalizira asocijaciju jodotirozilnih ostataka tireoglobulina. Pretpostavlja se da tijekom ovog intramolekularnog procesa dolazi do oksidacije dva jodirana tirozinska ostatka, čiju blizinu jedna drugoj osiguravaju tercijarne i kvartarne strukture tireoglobulina. Tada jodotirozini tvore srednji kinol ester čije cijepanje dovodi do pojave jodotironina. Kondenzacija dva dijodotirozinska (DIT) ostatka u molekuli tireoglobulina proizvodi T 4 , a kondenzacija DIT s ostatkom monojodotirozina (MIT) proizvodi T 3 .
Derivati ​​tiouree - propiltiouracil (PTU), tiamazol i karbimazol - kompetitivni su inhibitori TPO. Zbog svoje sposobnosti da blokiraju sintezu hormona štitnjače, ovi se lijekovi koriste u liječenju hipertireoze.

Proteoliza tireoglobulina i lučenje hormona štitnjače
Vezikule nastale na apikalnoj membrani tireocita apsorbiraju tireoglobulin i pinocitozom prodiru u stanice. S njima se spajaju lizosomi koji sadrže proteolitičke enzime. Proteoliza tireoglobulina rezultira oslobađanjem T4 i T3, kao i neaktivnih jodiranih tirozina, peptida i pojedinih aminokiselina. Biološki aktivni T4 i T3 izlučuju se u krv; DIT i MIT su dejodirani i njihov jodid se pohranjuje u žlijezdi. TSH stimulira, a višak jodida i litija inhibiraju lučenje hormona štitnjače. Normalno, mala količina tireoglobulina se oslobađa iz tireocita u krv. U nizu bolesti štitnjače (tireoiditis, nodularna gušavost i Gravesova bolest) njegova koncentracija u serumu značajno raste.

Dejodinacija u tireocitima
MIT i DIT, nastali tijekom sinteze hormona štitnjače i proteolize tireoglobulina, izloženi su djelovanju intratireoidne dejodinaze (NADP-ovisni flavoprotein). Ovaj enzim prisutan je u mitohondrijima i mikrosomima i samo katalizira dejodinaciju MIT i DIT, ali ne i T 4 ili T 3 . Glavni dio oslobođenog jodida ponovno se koristi u sintezi hormona štitnjače, ali male količine i dalje istječu iz tireocita u krv.
Štitnjača također sadrži 5"-dejodinazu, koja pretvara T 4 u T 3. Kod nedostatka jodida i hipertireoze aktivira se ovaj enzim, što dovodi do povećanja količine izlučenog T 3, a time i do povećanja metaboličkih učinaka hormona štitnjače.

Poremećaji u sintezi i izlučivanju hormona štitnjače

Nedostatak joda u prehrani i nasljedne mane
Uzrok nedovoljne proizvodnje hormona štitnjače može biti i nedostatak joda u prehrani i defekti u genima koji kodiraju proteine ​​koji sudjeluju u biosintezi T 4 i T 3 (dishormonogeneza). Uz nizak sadržaj joda i općenito smanjenje proizvodnje hormona štitnjače, povećava se omjer MIT/DIT u tireoglobulinu i povećava udio T3 koji izlučuje žlijezda. Hipotalamus-hipofizni sustav na manjak hormona štitnjače reagira pojačanim izlučivanjem TSH. To dovodi do povećanja veličine štitnjače (gušavost), što može nadoknaditi nedostatak hormona. Međutim, ako je takva kompenzacija nedovoljna, tada se razvija hipotireoza. U novorođenčadi i male djece nedostatak hormona štitnjače može dovesti do nepovratnih poremećaja živčanog i drugih sustava (kretinizam). Specifični nasljedni nedostaci u sintezi T 4 i T 3 detaljnije su obrađeni u odjeljku o netoksičnoj gušavosti.

Utjecaj viška joda na biosintezu hormona štitnjače
Iako je jodid neophodan za stvaranje hormona štitnjače, njegov višak inhibira tri glavna koraka njihove proizvodnje: unos jodida, jodiranje tireoglobulina (učinak Wolf-Chaikoff) i izlučivanje. Međutim, normalna štitnjača nakon 10-14 dana "bježi" od inhibitornih učinaka viška jodida. Autoregulacijski učinci jodida štite funkciju štitnjače od učinaka kratkotrajnih fluktuacija unosa joda.

(izravni modul 4)

Važan je učinak viška jodida klinički značaj, jer može biti temelj disfunkcije štitnjače uzrokovane jodom, a također dopušta upotrebu jodida za liječenje brojnih kršenja njezine funkcije. Kod autoimunog tireoiditisa ili nekih oblika nasljedne dishormonogeneze, štitnjača gubi sposobnost "bijega" od inhibitornog djelovanja jodida, a višak potonjeg može uzrokovati hipotireozu. Suprotno tome, kod nekih pacijenata sa multinodularna gušavost, latentna Gravesova bolest, a ponekad u odsutnosti temeljne disfunkcije štitnjače, opterećenje jodom može uzrokovati hipertireozu (jod-Basedow fenomen).

Prijevoz hormona štitnjače

Oba hormona cirkuliraju u krvi vezani za proteine ​​plazme. Samo 0,04% T 4 i 0,4% T 3 ostaje nevezano ili slobodno i upravo te količine mogu prodrijeti u ciljne stanice. Tri glavna transportna proteina za ove hormone su: globulin koji veže tiroksin (TSG), transtiretin (ranije nazvan prealbumin koji veže tiroksin - TSPA) i albumin. Vezanje na proteine ​​plazme osigurava isporuku slabo topivih u vodi jodotironina u tkiva, njihovu jednoliku distribuciju po ciljnim tkivima, kao i njihovu visoku razinu u krvi sa stabilnim 7-dnevnim t 1/2 u plazmi.

globulin koji veže tiroksin
TSH se sintetizira u jetri i glikoprotein je iz obitelji serpina (inhibitori serin proteaze). Sastoji se od jednog polipeptidnog lanca (54 kDa) na koji su vezana četiri lanca ugljikohidrata, koji obično sadrže otprilike 10 ostataka sijalinske kiseline. Svaka molekula TSH sadrži jedno vezno mjesto T4 ili T3. Koncentracija TSH u serumu je 15-30 µg/mL (280-560 nmol/L). Ovaj protein ima visok afinitet za T 4 i T 3 i veže oko 70% hormona štitnjače prisutnih u krvi.
Vezanje hormona štitnjače na TSH je poremećeno kod urođenih nedostataka u njegovoj sintezi, u određenim fiziološkim i patološkim stanjima, te pod utjecajem niza lijekovi. Insuficijencija TSH javlja se s učestalošću od 1:5000, a za neke etničke i rasne skupine karakteristične su specifične varijante ove patologije. Budući da je naslijeđen kao X-vezana recesivna osobina, nedostatak TSH je stoga mnogo češći kod muškaraca. Unatoč niskim razinama ukupnog T4 i T3, sadržaj slobodnih hormona štitnjače ostaje normalan, što određuje eutireoidno stanje nositelja ovog defekta. Kongenitalni nedostatak TSH često je povezan s prirođenim nedostatkom globulina koji veže kortikosteroide. U rijetkim slučajevima urođenog viška TSH ukupna razina hormona štitnjače u krvi je povećana, ali koncentracije slobodnog T 4 i T 3 opet ostaju normalne, a stanje nositelja defekta je eutireoidno. Trudnoća, tumori koji luče estrogen i terapija estrogenom popraćeni su povećanjem sadržaja sijalične kiseline u molekuli TSH, što usporava njegov metabolički klirens i uzrokuje povišena razina u serumu. U većini sistemskih bolesti razina TSH se smanjuje; cijepanje leukocitnim proteazama također smanjuje afinitet ovog proteina za hormone štitnjače. I jedno i drugo dovodi do smanjenja ukupne koncentracije hormona štitnjače kada ozbiljne bolesti. Neke tvari (androgeni, glukokortikoidi, danazol, L-asparaginaza) smanjuju koncentraciju TSH u plazmi, dok je druge (estrogeni, 5-fluorouracil) povećavaju. Neki od njih [salicilati, visoke doze fenitoina, fenilbutazona i furosemida (za intravenska primjena)], u interakciji s TSH, istiskuju T 4 i T 3 iz veze s ovim proteinom. U takvim uvjetima hipotalamus-hipofizni sustav održava koncentraciju slobodnih hormona u granicama normale smanjenjem njihovog ukupnog sadržaja u serumu. Povećanje razine slobodnih masnih kiselina pod utjecajem heparina (stimulira lipoprotein lipazu) također dovodi do istiskivanja hormona štitnjače iz povezanosti s TSH. In vivo to može smanjiti ukupnu razinu hormona štitnjače u krvi, ali in vitro (primjerice, pri vađenju krvi kroz kanilu napunjenu heparinom) raste sadržaj slobodnog T 4 i T 3.

Transtiretin (prealbumin koji veže tiroksin)
Transtiretin, globularni polipeptid s molekularnom težinom od 55 kDa, sastoji se od četiri identične podjedinice, od kojih svaka ima 127 aminokiselinskih ostataka. Veže 10% T4 prisutnog u krvi. Njegov afinitet za T 4 je red veličine veći nego za T 3 . Kompleksi hormona štitnjače s transtiretinom brzo se disociraju, te stoga transtiretin služi kao izvor lako dostupnog T 4 . Ponekad dolazi do nasljednog povećanja afiniteta ovog proteina za T 4 . U takvim slučajevima razina ukupnog T 4 je povećana, ali koncentracija slobodnog T 4 ostaje normalna. Eutireoidna hipertiroksinemija također se opaža kod ektopične proizvodnje transtiretina u bolesnika s tumorima gušterače i jetre.

Albumen
Albumin veže T 4 i T 3 s manjim afinitetom od TSH ili transtiretina, ali zbog visoke koncentracije u plazmi na njega se veže čak 15% hormona štitnjače prisutnih u krvi. Brza disocijacija kompleksa T4 i T3 s albuminom čini ovaj protein glavnim izvorom slobodnih hormona za tkiva. Hipoalbuminemija, karakteristična za nefrozu ili cirozu jetre, popraćena je smanjenjem razine ukupnog T 4 i T 3 , ali sadržaj slobodnih hormona ostaje normalan.

Kod obiteljske disalbuminemične hipertiroksinemije (autosomno dominantni defekt), 25% albumina ima povećan afinitet za T4. To dovodi do povećanja razine ukupnog T 4 u serumu uz održavanje normalne koncentracije slobodnog hormona i eutireoze. Afinitet albumina za T 3 u većini ovih slučajeva se ne mijenja. Varijante albumina ne vežu analoge tiroksina koji se koriste u mnogim imunološkim sustavima za određivanje slobodnog T4 (fT4); stoga se pri ispitivanju nositelja odgovarajućih nedostataka mogu dobiti lažno visoke razine slobodnog hormona.

Metabolizam hormona štitnjače

Normalno, štitnjača luči oko 100 nmol T 4 dnevno i samo 5 nmol T 3; dnevno izlučivanje biološki neaktivnog obrnutog T 3 (pT 3) je manje od 5 nmol. Glavna količina T 3 prisutna u plazmi nastaje kao rezultat 5"-monodejodinacije vanjskog prstena T 4 u perifernim tkivima, uglavnom u jetri, bubrezima i skeletnim mišićima. Budući da T 3 ima veći afinitet za nuklearnu štitnjaču hormonskih receptora od T 4 , 5 "-monodejodiranja potonjeg dovodi do stvaranja hormona s većom metaboličkom aktivnošću. S druge strane, 5-dejodinacija unutarnjeg prstena T 4 dovodi do stvaranja 3,3",5"-trijodtironina, odnosno pT 3 lišenog metaboličke aktivnosti.
Tri dejodinaze koje kataliziraju ove reakcije razlikuju se po lokalizaciji tkiva, specifičnosti supstrata i aktivnosti u fiziološkim i patološkim uvjetima. Najveće količine dejodinaze tipa 15" nalaze se u jetri i bubrezima, a nešto manje u štitnoj žlijezdi, skeletnim i srčanim mišićima i drugim tkivima. Enzim sadrži selenocisteinsku skupinu, koja je vjerojatno njegovo aktivno središte. To je 5" -dejodinaza tipa 1 koja čini glavnu količinu T 3 u plazmi. Aktivnost ovog enzima se povećava kod hipertireoze, a smanjuje se kod hipotireoze. Derivat tioureje PTU (ali ne i tiamazol), kao i antiaritmički lijek amiodaron i jodirani radionepropusni agensi (npr. natrijeva sol jopodna kiselina) inhibiraju 5"-dejodinazu tipa 1. Pretvorba T 4 u T 3 također se smanjuje s nedostatkom selena u prehrani.
Enzim 5'-dejodinaza tip 2 izražen je pretežno u mozgu i hipofizi i osigurava postojanost unutarstaničnog sadržaja T 3 u CNS-u. Enzim je vrlo osjetljiv na razinu T 4 u plazmi, te smanjenje ovu razinu prati nagli porast koncentracije 5'-dejodinaze 2-te vrste u mozgu i hipofizi, koja održava koncentraciju i djelovanje T 3 u neuronima. Suprotno tome, s povećanjem razine T 4 u plazmi, sadržaj 5"-dejodinaze tipa 2 opada, a stanice mozga su donekle zaštićene od djelovanja T 3. Tako hipotalamus i hipofiza reagiraju na fluktuacije u razini T 4 u plazmi promjenom aktivnosti 5'-dejodinaze tipa 2. Na aktivnost ovog enzima u mozgu i hipofizi također utječe pT 3 . Alfa-adrenergički spojevi stimuliraju tip 2 5 "-dejodinaze u smeđem masnom tkivu, ali fiziološki značaj ovog učinka ostaje nejasan. Placentalne korionske membrane i glijalne stanice središnjeg živčanog sustava sadrže tip 5-dejodinaze tipa 3, koja pretvara T 4 u pT 3, a T 3 - u 3,3 "-dijodtironin (T 2). Razina dejodinaze tipa 3 raste kod hipertireoze, a smanjuje kod hipotireoze, što štiti fetus i mozak od viška T 4 .
Općenito, dejodinaze obavljaju trostruku fiziološku funkciju. Prvo, daju mogućnost lokalne tkivne i unutarstanične modulacije djelovanja hormona štitnjače. Drugo, doprinose prilagodbi tijela na promjenjive uvjete postojanja, kao što su nedostatak joda ili kronične bolesti. Treće, reguliraju djelovanje hormona štitnjače na rani stadiji razvoj mnogih kralježnjaka – od vodozemaca do ljudi.
Oko 80% T4 je dejodirano: 35% se pretvara u T3, a 45% u pT3. Ostatak se inaktivira spajanjem s glukuronskom kiselinom u jetri i izlučivanjem u žuči, a također (u manjoj mjeri) spajanjem sa sumpornom kiselinom u jetri ili bubrezima. Ostale metaboličke reakcije uključuju deaminaciju bočnog lanca alanina (što rezultira stvaranjem derivata tirooctene kiseline s niskom biološkom aktivnošću), dekarboksilaciju ili cijepanje esterske veze kako bi se formirali neaktivni spojevi.

Kao rezultat svih ovih metaboličkih transformacija, dnevno se gubi približno 10% ukupne količine (oko 1000 nmol) T 4 izvan štitnjače, a njegov t 1/2 u plazmi iznosi 7 dana. T 3 se veže na proteine ​​plazme s manjim afinitetom, te se stoga njegov promet odvija brže (t 1/2 u plazmi - 1 dan). Ukupna količina pT 3 u tijelu gotovo se ne razlikuje od one T 3 , ali se još brže ažurira (t 1/2 u plazmi je samo 0,2 dana).

15.1. Metabolička integracija

Gornji zasebni opis reakcija karakterističnih za metabolizam ugljikohidrata, lipida i bjelančevina je umjetan i uzrokovan je isključivo pogodnostima za proučavanje.

U stvarnosti, metabolizam se odvija kao cjelina, istovremeno i zajednički, iako u različitim volumenima. Već prva faza metabolizma – probava – je istodobna razgradnja ugljikohidrata, lipida i proteina. Još veća zajednička izmjena različitih spojeva nalazi se u unutarstaničnoj razmjeni. Reakcije kao što su transaminacija, remetilacija, transamidacija, resulfonacija itd., putem intermolekularnog prijenosa atomskih skupina, omogućuju prijenos jedne kemijske tvari u drugu.

Jedan od međuproizvoda razgradnje ugljikohidrata je acetil-CoA. Ali čak i tijekom razgradnje masti i oksidacije ugljičnog lanca aminokiselina pojavljuje se ista međutvar. Upravo u tom trenutku, u trenutku stvaranja iste međusupstancije - acetil-CoA - metabolizam ugljikohidrata, masti i proteina stapaju se zajedno. Nadalje, acetil-CoA, bez obzira na svoje podrijetlo, cijepa se u ciklusu mono-kiselina, zajedno s lancem respiratornih enzima, na iste krajnje produkte metabolizma: ugljični dioksid i vodu. Upravo u ciklusu limunske kiseline dolazi do potpunog i konačnog objedinjavanja metaboličkih procesa bjelančevina, lipida i ugljikohidrata, a odatle se odvijaju putovi međusobne transformacije ovih tvari.

Pod određenim uvjetima, jedinstvo razmjene razne tvari opet mogu razlikovati i ići različitim putevima. To je osnova za mogućnost međupretvorbe ugljikohidrata, masti, aminokiselina, prijelaza jedne tvari u drugu. Konkretno, acetil-CoA, NADP.H2, fosfodioksiaceton dobiven razgradnjom ugljikohidrata ili acetil-CoA iz aminokiselinskog ostatka bez dušika mogu se sintetizirati u masne kiseline i masti. I, obrnuto, ugljikohidrati u životinjskom tijelu mogu se sintetizirati iz proizvoda oksidacije masti i proteina, t.j. od proizvoda ciklusa limunske kiseline kroz

oksaloacetat i preokret niza reakcija glikolize uz uključivanje premosnica za ireverzibilne reakcije glikolize. To se može uočiti u posebno velikom broju kada dijabetes. U biljkama i mikroorganizmima do stvaranja glukoze može doći iz acetil-CoA kroz ciklus glikooksilata.

308 15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni

Mnoge neesencijalne aminokiseline mogu se sintetizirati, kao što smo gore vidjeli, iz međuproizvoda razgradnje ugljikohidrata i masti (tj. keto kiselina i nezasićenih kiselina aminacijom). Na primjer, alanin se može formirati iz pirogrožđane kiseline, glutaminska kiselina iz ketoglutarne kiseline, a asparaginska kiselina iz oksalooctene i fumarne kiseline.

Naravno, mogućnosti biosinteze aminokiselina iz drugih supstanci su puno manje u odnosu na sintezu masti i ugljikohidrata. Do stvaranja novih aminokiselina može doći samo ako u tkivima ima slobodnog amonijaka koji se oslobađa tijekom deaminacije drugih aminokiselina. Transaminacija ne mijenja količinu aminokiselina.

Naravno, esencijalne aminokiseline ne mogu se sintetizirati iz masti i ugljikohidrata i iz neesencijalnih aminokiselina. Stoga su proteini neizostavan dio hrane ljudi i životinja.

Dakle, proučavanje različitih tipova metabolizma pokazuje da je metabolizam skladan sklop brojnih i blisko povezanih kemijskih procesa u kojima su piruvat, a-glicerofosfat, acetil-CoA, metaboliti Krebsovog ciklusa ključni metaboliti, a ograničavajući čimbenici esencijalne aminokiseline i esencijalne polienske masne kiseline. Vodeća uloga u ovom složenom ansamblu pripada proteinima. Zahvaljujući njihovoj katalitičkoj funkciji, sve brojne kemijske reakcije raspadanje i sinteza. Uz pomoć nukleinskih kiselina održava se stroga specifičnost u biosintezi makromolekula, t.j. u konačnici, specifičnost vrste u strukturi najvažnijih biopolimera. Zahvaljujući uglavnom metabolizmu ugljikohidrata i lipida, tijelo neprestano obnavlja svoje rezerve ATP-a, univerzalnog izvora energije za biokemijske transformacije. Ti putovi također opskrbljuju najjednostavnije organske molekule od kojih se grade biopolimeri i drugi spojevi koji se uključuju u sastav tijela u procesu kontinuiranog samoobnavljanja žive tvari.

15.2. Neurohumoralna regulacija metabolizam, uloga hormona

U svakoj stanici živog organizma, velika količina metaboličke reakcije ugljikohidrata, lipida, proteina i drugih tvari. I istodobno se u bilo kojoj stanici promatra strogi redoslijed tijeka biokemijskih procesa, njihov strogi smjer i dosljednost, povezani s uvjetima vanjskog okruženja i usmjereni na održavanje postojanosti unutarnjeg okoliša (homeostaza). Ovo stanje reakcija razmjene se postiže

15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni 309

činjenica da se u procesu evolucije u živim organizmima formirala određena organizacija biokemijskih procesa, svojstvena samo živim bićima, s jedne strane, a s druge strane, razvijen je skladan sustav regulacije metabolizma. razne razine. Najjednostavniji su unutarstanični regulacijski mehanizmi, čiji su najvažniji elementi:

1) promjena propusnosti bioloških membrana;

2) alosterična promjena aktivnosti enzimskih proteina;

3) promjena broja molekula enzima reguliranjem biosinteze enzimskih proteina na genetskoj razini.

U tijelu viših životinja i ljudi, vodeću ulogu u regulaciji biokemijskih reakcija ima složeno izgrađen živčano-endokrini sustav koji je nastao u procesu evolucije. Kod ovih organizama sve informacije o stanju metabolizma u tkivima u obliku živčanih impulsa ili kemijskih signala ulaze u središnji živčani sustav i endokrine žlijezde. U mozgu se te informacije obrađuju i prenose u obliku signala izravno u tkiva i endokrine žlijezde. Potonji proizvode posebne tvari-hormone koji mijenjaju (reguliraju) biokemijske procese izravno u stanicama.

Hormoni su biološki aktivne organske tvari koje u tijelu proizvode određene stanične skupine ili žlijezde i imaju regulacijski učinak na metaboličke procese i funkcioniranje organa i tkiva. Pojam "hormon" uveo je 1905. Starlingova proučavajući mehanizam djelovanja sekretina. Riječ "hormon" grčkog je porijekla i znači ohrabriti, potaknuti, uzbuditi. Proizvodnja gotovo svih hormona događa se u dobro razgraničenim pojedinačnim žlijezdama. Budući da se proizvedeni hormoni ne luče kroz izvodne kanale, već kroz staničnu stijenku ulaze u krv, limfu ili sok tkiva, te se žlijezde nazivaju endokrine žlijezde ili endokrine žlijezde, a oslobađanje hormona je unutarnje izlučivanje ili inkrecija.

Stvaranje hormona u staničnim skupinama događa se tijekom metabolizma i njihova je glavna (ili jedna od glavnih) funkcija. Ako su nastale biološki aktivne tvari nusproizvodi vitalne aktivnosti stanica specijaliziranih za obavljanje bilo koje druge funkcije, tada se te tvari nazivaju parahormoni ili hormoni.

Hormoni i hormoni integriraju metabolizam, t.j. reguliraju podređenost i međusobnu povezanost tijeka raznih kemijskih reakcija u tijelu, kao u jedinstvenoj cjelini. Sama pojava hormona i hormona u procesu evolucije žive tvari nedvojbeno je povezana s njenom diferencijacijom, s izolacijom tkiva i organa, čija je aktivnost trebala

310 15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni

biti fino usklađeni tako da postanu jedan organizam. Najjednostavniji oblik te koordinacije je da metabolički produkti nastali kao rezultat povećane aktivnosti jedne vrste stanica utječu na aktivnost druge vrste stanica, pojačavajući ili slabeći njihove funkcije. Metabolički produkti, kao i hormoni, šire se od stanice do stanice uglavnom difuzijom. To je ono što se događa u najjednostavnijim organizmima. Za više visoka razina U razvoju organizama javlja se hormonska regulacija, koja se razlikuje od gore spomenute po tome što su u ovoj fazi razvoja takve stanice već diferencirane, čija je specijalizirana funkcija upravo u proizvodnji tvari koje služe za regulaciju aktivnosti drugih. stanice i organi. Te tvari, zvane hormoni, transportiraju se do reguliranih stanica i organa prvenstveno krvotokom.

Na visokoj razini razvoja organa, uz hormonska regulacija, koja je evolucijski starija, pojavljuje se i koordinacijska aktivnost živčanog sustava. Tijekom razvoja organizama hormonska i živčana regulacija u svom su djelovanju usko povezane, ali živčani sustav ima prednost što ga karakterizira preciznija lokalizacija djelovanja i može brzo izazvati potrebne funkcionalne promjene od hormonske. Središnji živčani sustav, analizirajući signale koji dolaze iz unutarnjeg ili vanjskog okruženja, može osigurati jedinstvo tijela u puno većoj mjeri nego hormonska regulacija.

Ali ovo posljednje, uključivanjem u živčanu regulaciju, ima prednost za tijelo što je sposobno djelovati istovremeno na niz različitih tipova tjelesnih stanica i održavati odgovarajuća tkiva i organe pod stalnim utjecajem. U suštini, uloge endokrinog i živčanog sustava poklapaju se, budući da je njihova aktivnost usmjerena na osiguravanje regulacije i koordinacije tjelesnih funkcija i održavanje njegove ravnoteže (homeostaze).

Općenitost živčanog i endokrini sustavi je zbog činjenice da se prijenos impulsa s neurona na drugi neuron ili na efektor ostvaruje posebnim biološkim djelatne tvari- medijatori, kao i činjenica da neke živčane stanice karakterizira neurosekrecija, t.j. sposobnost proizvodnje i izlučivanja metaboličkih produkata s hormonskom aktivnošću.

Neurosekretorne stanice kombiniraju živčane i endokrine funkcije, jer su sposobne, s jedne strane, percipirati živčane impulse, a s druge strane te impulse u obliku neurohormona prenositi dalje kroz krv. Neurosekretorne stanice u sisavaca koncentrirane su u hipotalamusu, koji je moždano središte autonomnih funkcija tijela. Istovremeno, jedna od neurosekretornih stanica hipotalamusa proizvodi neuro-

15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni 311

hormonski hormoni hipofize vazopresin i oksitocin, koji zatim ulaze u stražnju hipofizu i nakupljaju se u njoj, a zatim se otpuštaju odavde u krv. Ostale neurosekretorne stanice hipotalamusa proizvode adenohipofizotropne tvari, takozvane oslobađajuće čimbenike, među kojima su stimulirajući čimbenici - liberini i inhibitorni čimbenici - statini, koji aktiviraju ili inhibiraju stvaranje hormona u prednjoj hipofizi. Oslobađajuće čimbenike prvi su identificirali Guilemin i Scheley, koji su ustanovili sposobnost moždanih stanica da proizvode tvari koje kontroliraju rad hipofize. Liberini uključuju somatoliberin, kortikoliberin, tireoliberin, prolaktoliberin, foliliberin, luliberin, a statini uključuju somatostatin, prolaktostatin, melanostatin. Svi su po kemijskoj strukturi peptidi male molekularne težine.

Posljednjih godina iz mozga životinja izolirano je više od 50 peptida, nazvanih neuropeptidi, koji određuju, u određenoj mjeri, bihevioralne odgovore. Pokazalo se da te tvari utječu na neke oblike ponašanja, na procese učenja i pamćenja, reguliraju san, te poput morfija otklanjaju bol. Kao primjer mogu se navesti b-endorfin (analgetski učinak), skotofobin (izaziva strah od mraka) itd. Brojni peptidi koji imaju farmakološki učinak, dobiven sintetičkim putem (bradikinin, neurohipofizni hormon oksitocin, somatostatin, itd.). Utvrđeno je da tkivni peptidni hormoni imaju kvazicikličku, a ne linearnu strukturu.

Pod utjecajem oslobađajućih čimbenika u prednjoj hipofizi nastaju tzv. tropski hormoni koji aktiviraju djelovanje niza endokrinih žlijezda (štitnjača, spolne žlijezde, kora nadbubrežne žlijezde) koje izravno reguliraju pojedine procese i funkcije u tijelo. Stoga, ako usporedimo funkcije središnjeg živčanog sustava i hormona, možemo zaključiti da uloga hormona u biti leži u činjenici da humoralno prenose početni živčani impuls do konačnog efektora, a posljedično i hormonskog i živčanog sustava. čine jedinstveni sustav regulacije vitalne aktivnosti tijela.

U patološkim stanjima uzrokovanim bolešću endokrinih žlijezda, neurohormonska regulacija biokemijskih procesa je poremećena, što dovodi do oštrog smanjenja sposobnosti tijela da izdrži djelovanje štetnih čimbenika. U većini slučajeva ove bolesti su rezultat ili hipofunkcije endokrine žlijezde (tj. nedovoljne proizvodnje hormona), ili njezine hiperfunkcije (tj. prekomjernog lučenja hormona). Pritom, disfunkcija jedne endokrine žlijezde ne nastaje izolirano, budući da pojedine endokrine žlijezde svojim tajnama snažno utječu ne samo na razna tijela i tkiva tijela, ali i na funkciju drugih endokrinih žlijezda i na

312 15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni

živčani sustav. S tim u vezi, bolest, u početku uzrokovana promjenom funkcije jedne ili druge endokrine žlijezde, kasnije u većini slučajeva odražava kršenje aktivnosti niza žlijezda.

Poremećaj stvaranja hormona može biti uzrokovan ne samo djelovanjem vanjski faktori, uzrokujući patološko stanje endokrinih žlijezda, ali i endogenim uzrocima. Ti razlozi uključuju: prekid ili izobličenje aktivirajućih i regulacijskih impulsa koje izravno ili neizravno šalje živčani sustav; oblik izlučivanja i cirkulacije hormona u krvi - dostupan ili nedostupan efektoru (vezivanje hormona proteinima krvne plazme itd.); stupanj reaktivnosti reguliranih sustava na hormone.

NA Zbog bliskog odnosa endokrinog i živčanog sustava, lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav postali su bitni za usmjereni utjecaj na funkcije žlijezda s unutarnjim izlučivanjem. Na primjer, rezerpin je sposoban oslobađati kateholamine, koji su hormonske tvari, iz završetaka simpatičkih živaca i time mijenjati funkcionalno stanje tijela.

Od velike su znanstvene i praktične važnosti tvari koje mogu inhibirati stvaranje i lučenje hormona ili blokirati njihovu fiziološku aktivnost u efektornim organima (tzv. antihormonska sredstva). Ovo otvara mogućnost terapija lijekovima bolesti koje nastaju kao posljedica prekomjerne proizvodnje hormona. Primjeri takvih supstanci su tiocijanidi, derivati ​​tiouree, merkazolil, aloksan, ditizon, derivati ​​difeniletan klora, aminoglutetimid, flutamind, nafoksidin itd., koji imaju inhibicijski učinak na hormone štitnjače, insularni aparat, adren i pankres.

NA Temelj molekularnog mehanizma djelovanja nekih antihormona je njihovo natjecanje s hormonima za vezanje njihovih citosolnih receptora. Antihormoni imaju manji afinitet za receptore od pravih hormona i stoga djeluju u visokim koncentracijama. Na tom se mehanizmu temelji djelovanje prirodnih antihormona, poput estrogena.

i androgeni. Estrogeni blokiraju androgene receptore, a androgeni receptore estragona. Na temelju ovog mehanizma medicinska upotreba testosteron i estradiol za liječenje genitalnih tumora u suprotnog spola. Takvi antihormoni se koriste za liječenje tumora ovisnih o hormonima, s devijacijama u seksualnom ponašanju (na primjer, s hiperseksualnošću).

Funkcionalna aktivnost endokrine žlijezde je u ravnoteži

s koncentracija njegovih hormona u cirkulirajućoj krvi.

15. Integracija i regulacija metabolizma. Hormoni 313

Ta se ravnoteža osigurava na različite načine: aktivirajući učinak tropskog hormona hipofize na perifernu endokrinu žlijezdu i

djelovanje hormona potonjeg na tropsku funkciju hipofize prema principu povratne sprege; inhibicijski učinak hormona na žlijezdu koja ih proizvodi; utjecaj otpuštenih hormona na više dijelove središnjeg živčanog sustava i preko njih na funkcije endokrinih žlijezda; postojanje veze između funkcije endokrine žlijezde i nekih produkata njezina metabolizma itd.

Djelatnost nekih endokrinih žlijezda specijalizirana je isključivo za proizvodnju hormona (adenohipofiza, štitnjača, paratireoidne žlijezde, korteks i srž nadbubrežne žlijezde), dok druge endokrine žlijezde kombiniraju proizvodnju hormona s neendokrinim funkcijama (gušterača, spolne žlijezde).

Hormoni se međusobno razlikuju po vrsti djelovanja i selektivnosti utjecaja na jedan ili drugi izvršni organ. Neki hormoni, poput hormona štitnjače, imaju univerzalni učinak, drugi imaju strogo ograničen raspon djelovanja: na primjer, paratiroidni hormoni djeluju uglavnom na koštani sustav i bubrege. Posebna vrsta hormona koje proizvodi hipofiza ima regulacijsku funkciju u odnosu na druge endokrine žlijezde (štitnjače, nadbubrežne žlijezde i spolne žlijezde). To su razni tropski hormoni hipofize. Zbog toga hipofiza zauzima posebno mjesto u sustavu endokrinih žlijezda, kao da je glavna, vodeća endokrina žlijezda. Niz hormona ima izravan učinak na neke osnovne tjelesne funkcije (metabolizam, rast, reprodukciju itd.). Među potonjima, hormoni štitnjače imaju katabolički učinak, dok hormon rasta prednja hipofiza, inzulin, androgeni - uglavnom anaboličko djelovanje.

Hormoni nadbubrežne žlijezde (glukokortikoidi i kateholamini) su "hormoni prilagodbe", jer povećavaju otpornost organizma na djelovanje štetnih čimbenika. Osim toga, glukokortikoide karakterizira permisivni učinak, koji se sastoji u povećanju reaktivnosti efektora na djelovanje živčanih impulsa i drugih hormona, koji, uz održavanje povećana učinkovitost efektorske stanice, omogućuje njihov dug i naporan rad.

U regulaciji osnovnih vitalnih funkcija u pravilu sudjeluje nekoliko hormona. Dakle, inzulin, glukagon, glukokortikoidi, hormon rasta, adrenalin sudjeluju u regulaciji metabolizma ugljikohidrata, aldosteron, paratireoidni hormon i tireokalcitonin sudjeluju u regulaciji mineralnog metabolizma, a aldosteron i antidiuretski hormon u regulaciji metabolizma vode.