Podrijetlo vrste
Talidomid (Thalidomid) se pojavio kao rezultat pokušaja njemačke farmaceutske tvrtke Chemie Grünenthal da razvije jeftin način proizvodnje antibiotika iz peptida, ali dobiveni lijek nije imao ni najmanja antibakterijska svojstva. Talidomid je isproban kao antikonvulziv. Godine 1955. Chemie Grünenthal je neslužbeno distribuirala lijek liječnicima u Njemačkoj i Švicarskoj. Nažalost, pacijenti nisu primijetili nikakvo zamjetno smanjenje napadaja, ali je pronađen umirujući i hipnotički učinak. Izvještaji su naglašavali sigurnost talidomida - čak ni značajno predoziranje nije prijetilo smrću, što, zapravo, nije bilo tipično za tablete za spavanje tog vremena.
Prilikom licenciranja talidomida, farmakolozi su se suočili s neočekivanim problemom: da bi bio odobren za tržište, bilo je potrebno potvrditi učinkovitost novog lijeka u pokusima na životinjama. Ali kod laboratorijskih miševa talidomid nije imao hipnotički učinak. Što se tiče umirujućeg djelovanja na miševe – kako to dokazati? Međutim, Nijemci su uspjeli izbjeći. Chemie Grünenthal napravila je poseban kavez koji je bilježio kretanje životinja. Uz pomoć stanice bilo je moguće potvrditi smanjenje pokretljivosti miševa pod utjecajem talidomida te je dobivena dozvola.
Godine 1957. lijek je pušten u prodaju u Njemačkoj pod imenom Contergan, 1958. - u Engleskoj pod imenom Distaval. Talidomid se prodavao kao lijekovi za razne namjene: Asmaval - protiv astme, Tensival - protiv visokog krvnog tlaka, Valgraine - protiv migrene. Godine 1958. nekome je palo na pamet prepisati talidomid trudnicama i dojiljama kako bi uklonio jutarnje mučnine, nesanicu i tjeskobu. Rezultat je bio izvrstan i to se odmah odrazilo na reklamiranje talidomida u Engleskoj. Studija o djelovanju lijeka na fetus nije provedena, ali prema tada postojećim pravilima nije bila potrebna.
Jeftin i siguran lijek isporučen je u 46 zemalja pod 37 različitih imena. Kuglica je objavljena samo u SAD-u. Godine 1960. tvrtka Richardson-Merrell podnijela je talidomid američkoj Upravi za hranu i lijekove pod imenom Kevadon. Francis O. Kelsey, kojeg je FDA imenovala da nadzire licenciranje lijeka, nije odobrio talidomid, pozivajući se na izvješća o perifernom neuritisu koji se ponekad javljao uz redovitu upotrebu, a lijek nije bio dostupan u američkim ljekarnama. Ni talidomid nije isporučen u SSSR.
Prvi poziv
Zaposlenik Chemie Grünenthal, nazovimo ga Fritz, koji je živio u Stolbergu, bio je dobar muž i trebao je biti dobar otac. Kako bi spasio trudnu suprugu od napadaja mučnine i nesanice, Fritz joj je dao talidomid, "posuđen" na poslu, koji još nije pušten u slobodnu prodaju. 25. prosinca 1956. u obitelji Fritz rodila se kći ... bez ušiju. Djeca s defektima uvijek su se rađala i nitko nije vidio vezu između talidomida i djevojčice bez ušiju. Na prijelazu iz 50-ih u 60-e godine u cijeloj zapadnoj Europi porastao je broj novorođenčadi s malformacijama. Djeca su rođena s nekakvim perajima tuljana umjesto ruku i nogu, ili potpuno bez udova. Učestali su slučajevi odsutnosti ušnih školjki u novorođenčadi, defekti očiju i mimičnih mišića. Godine 1961. pedijatar Hans-Rudolf Wiedemann prvi je skrenuo pozornost na ovaj problem, opisavši ga kao epidemiju. Zgriješio na okoliš. U poslijeratnoj Europi industrija je cvjetala, a stanje okoliša doista nije bilo na razini.
16. studenog 1961. zazvonio je telefon u uredu Chemie Grünenthal. Profesora Lentza bilo je teško klasificirati kao gradske luđake, ali službenik koji je razgovarao s njim imao je uporan osjećaj da je profesor u delirijumu na temelju Marvelovih stripova. Lenz je tvrdio da je velika većina djece s manama posljednjih godina rođena od žena koje su uzimale talidomid u ranoj trudnoći. Lukavi profesor nije se ograničio na poziv farmaceutskoj tvrtki. Dva dana kasnije, novine Welt am Sonntag objavile su njegovo pismo u kojem opisuje 150 slučajeva urođenih mana kod novorođenčadi - u svim slučajevima je bio prisutan talidomid. Za čast njemačkih farmakologa, brzo su djelovali. Dana 26. studenog, još nije imala potpunu sliku katastrofe, Chemie Grünenthal počela je povlačiti talidomid s njemačkog tržišta. Richardson-Merrell je odmah obavijestio - ova tvrtka uspješno je distribuirala lijek u Latinskoj Americi. Engleski Distillers je 2. prosinca objavio povlačenje lijeka s tržišta otvorenim pismom objavljenim u engleskim časopisima The Lancet i Britanski medicinski časopis. Konačno, pismo australskog liječnika Williama McBridea objavljeno je u The Lancet, u kojem se talidomid povezuje s urođene mane kod beba. Treba napomenuti da je "Lancet" u medicinskoj periodici na engleskom jeziku isti kao i koncern "Baer" u globalnoj farmaceutskoj industriji. Ne osporavamo autoritet obojice. Nakon objave Williama McBridea, presuda talidomidu je bila konačna i nije podložna žalbi.
Sud i posao
Kao rezultat primjene talidomida, rođeno je od 8.000 do 12.000 novorođenčadi s tjelesnim deformitetima, od kojih samo oko 5.000 nije umrlo u ranoj dobi ostajući doživotni invalid. Još oko 40.000 ljudi dobilo je periferni neuritis. Samo u Njemačkoj, prema profesoru Lenzu, oko 2000-3000 djece rođeno je žrtvama talidomida. Sada je trebalo odlučiti tko će biti odgovoran za sve ovo.
Prvu tužbu protiv Chemie Grünenthal tužiteljstvo u Aachenu primilo je krajem 1961., odmah nakon objavljivanja u tisku, ali su materijali predmeta konačno pripremljeni tek 1968. U svibnju 1968. održana je prva rasprava. Odvjetnici, koji su puno toga vidjeli u svom životu, suočili su se s neočekivanim problemom: identificirani su krivac i žrtve, ali nije bilo kome suditi. Farmaceutska tvrtka do posljednjeg je prešutjela opasnost koju predstavlja talidomid, ali su poduzeli i energične mjere da ga povuku s tržišta. Chemie Grünenthal je na tržište izbacila lijek s opasnim teratogenim učinkom. Ali metode kontrole koje su postojale u to vrijeme nisu mogle otkriti ovo svojstvo. Tada je trebalo suditi zapadnonjemačkom Ministarstvu zdravstva koje je odobrilo pravila testiranja novih lijekova na čelu s ministrom, što, vidite, više nije smiješno. Konačno, sva imovina farmaceutske tvrtke, kada bi se bacila u "potok i propast", bila bi dovoljna za višemjesečni lagodan život pogođenih beba s majkama. I onda? Priroda kongenitalnih malformacija bila je takva da su žrtve talidomida zahtijevale stalnu skrb do kraja života. Vrlo skupo u zemlji u kojoj je uobičajeno računati svaku službu do pranja svećenika do posljednjeg feninga.
Slučaj talidomida zatvoren je 18. prosinca 1970. godine. Sud je presudio da bi se prema sadašnjem sustavu proizvodnje i distribucije lijekova katastrofa "talidomida" mogla dogoditi svakoj farmaceutskoj tvrtki. Glavna zadaća države bila je promjena postojećeg sustava, a ne okrivljavanje nekolicine ljudi za tragediju. Zauzvrat, Chemie Grünenthal se obvezala isplatiti 100.000.000 DM djeci pogođenoj talidomidom. Štoviše, odštetu su imali i njemački državljani i stranci. Godinu dana kasnije, zapadnonjemačko ministarstvo zdravstva osnovalo je fond za obeštećenje njemačke djece. Ukupno je do 1992. godine iz fonda isplaćeno oko 538.000.000 njemačkih maraka, 2.866 osoba dobilo je odštetu. Što se tiče tvrtke Chemie Grünenthal, ona, snažno odvjetnički opljačkana, ipak nije propala i do danas postoji pod drugim imenom.
U sličnom scenariju, sudski sporovi su se vodili u drugim zemljama i uvijek su završavali svađama oko visine odštete. Na primjer, u Engleskoj je Distillers osnovao 3.250.000 funti trust fonda za pomoć djeci (s godišnjim prometom od 64,8 milijuna i imovinom od 421 milijun). Pod pritiskom javnog mnijenja fond je porastao prvo na 5.000.000, a zatim na 20.000.000 funti. Odvjetnici tvrtke podijelili su žrtve na listu X - one koji su mogli dokazati da su žrtve talidomida, i listu Y - one koji nisu mogli pružiti uvjerljive dokaze. Na temelju toga tvrtka je počela pregovarati o izvansudskom rješavanju potraživanja. Roditeljima ili skrbnicima žrtava ponuđeno je 40% iznosa koji su mogli dobiti sudskim nalogom. Zbog toga je većina tužbi povučena, nije pokrenut kazneni postupak, a nitko od predstavnika Distillera nije odgovarao za ono što se dogodilo.
Lijek posljednje šanse
Slobodna priča o događajima
Godine 1964. u bolnici Hadassah u Jeruzalemu jedna osoba je umirala od gube, nazovimo ga Moishe. Kaže se da guba uništava živčane završetke i desenzibilizira kožu. Jedino Moisha nije znao za to i posljednjih nekoliko mjeseci patio je od nepodnošljive boli. Glavna i praktički jedina želja bolesnika bila je spavati prije smrti.
Guba kakva jest. Pacijent na fotografiji ima 24 godine.
Imamo jedan lijek, - istaknuo je liječnik Yakov Sheskin, koji je pregledao pacijenta. - Dobra tableta za spavanje iz Engleske, ali postoji jedan problem...
Slažem se, odgovorio je pacijent.
Ali niste čuli u čemu je problem!
ipak se slažem. Htio bih spavati, a nuspojave su već na mojoj strani.
Problem je bio u tome što je "pilula za spavanje" isti talidomid koji je bolnica kupila prije mnogo godina, a sada ga se nije znala riješiti. Yakov Sheskin je vjerovao da, budući da zadatak rađanja nije pred Moisheom, to znači da se teratogeni učinak lijeka ne može zbuniti. Prije perifernog neuritisa, ako se može manifestirati kod gubavca, pacijent jednostavno neće živjeti, ali zdrav san još nikoga nije povrijedio. Pogotovo prije otvaranja.
Nakon prve doze talidomida, Moishe je spavao dvadeset sati zaredom, a medicinske sestre su dolazile u krevet provjeriti diše li pacijent?
Fu ti prestrašen, prokleto rogat! Što trebaš?
Iako je bolnica Hadassah naknadno dobila Nobelovu nagradu za isti pijetetni odnos prema pacijentima, bez obzira na nacionalnost, teško je natjerati medicinske sestre na pijetet prema pacijentima tijekom svakodnevnih dužnosti... Općenito, to je teško.
Sestro, sagnimo se - zahtijevao je Moishe. - Želim više pišati nego živjeti.
Cijeli odjel je zbunjeno promatrao kako se pacijent, beznadan i prikovan za krevet, stojeći ulijeva u posudu koja mu je predstavljena. Sljedećih dana Moishe je spavao, jeo i lutao po odjelu, pokazujući cijelim izgledom: Nećete čekati!
E ... draga! - obratio se voditelj laboratorija dr. Šeskinu.
Poslušaj te.
Ovaj pacijent, pa, onaj kojemu ste odlučili dati talidomid...
Što je s njim?
Možete me nazvati ludim, ali onda ćete morati sa mnom poslati cijeli laboratorij u ludnicu, budući da smo radili analize s cijelom ekipom.
Ukratko, Sklifosofsky!
Tvoj Moishe je izliječen od gube.
Ponavljam još jednom, možete me nazvati ludim, ali testovi ne lažu. Pogotovo ako su ispravno napravljene i oznake nisu pobrkane.
Sheskin je kasnije proveo istraživanje u Venezueli, postigavši poboljšanje ili izlječenje kod 96% od 176 gubavaca koji su uzimali talidomid. Studije pod pokroviteljstvom WHO-a pokazale su poboljšanje u 99% pacijenata s gubom. Ali užas talidomida bio je takav da su regulatori i farmaceutske tvrtke godinama odbijali prihvatiti nova uvođenja starog lijeka. Tek 1998. godine FDA je odobrila talidomid kao lijek za liječenje gube.
Profesor oftalmologije Robert D’Amato, ako je imao svoje mišljenje o Izraelu, zadržao ga je za sebe, a Šeskinova borba s gubom bila je potpuno paralelna s američkom. Rad s talidomidom u Folkmanovom laboratoriju na Harvardu, D'Amato, u pokusima na kokošima i zečevima, dokazao je sposobnost lijeka da potisne angiogenezu. krvne žile. Pretpostavljalo se da je ovo svojstvo talidomida uzrokovalo deformitete kod novorođenčadi tijekom godina „katastrofe talidomida“. Ali upravo je supresija angiogeneze bila potrebna u liječenju kancerogenih tumora kojima je potrebna izvrsna opskrba krvlju.
Godine 1997. Bart Barlogi je dao talidomid pacijentima u Centru za istraživanje raka u Arkansasu koji nisu uspjeli s kemoterapijom i transplantacijom koštane srži. 18 mjeseci kasnije polovica pacijenata je još uvijek bila živa, suprotno statistikama. Trenutno se talidomid koristi (ne u Rusiji) za liječenje gube, multiplog mijeloma i nekih drugih karcinoma.
Vizualno multipli mijelom.
Mehanizam djelovanja
Kao što je već spomenuto, u Rusiji je cirkulacija talidomida zabranjena, stoga ćemo razmotriti mehaniku antitumorskog učinka na primjeru njegovog strukturnog analoga (koji posjeduje ista svojstva, uključujući teratogenost) lenalidomida, koji se prodaje pod imenom Revlimid. Lijek ima imunomodulatorni učinak. Potiče rast T-limfocita, povećava sintezu interleukina-2 i interferona gama, a također povećava citotoksičnu aktivnost vlastitih T-ubojica. Lenalidomid (i talidomid) blokira stvaranje mikrožila. Rastućem tumoru potrebna je povećana opskrba krvlju, ograničenje protoka krvi jer postaje fatalan ili barem usporava rast.
Teratogeni učinak
Molekula talidomida postoji u obliku dva optička izomera - desnorotirajući i lijevorotirajući. Oni koji se sjećaju školskog tečaja kemije razumjet će o čemu se radi, ostali, molim vas, oprostite od objašnjavanja. Jedan od izomera talindomida pruža terapeutski učinak, drugi ima teratogeni učinak. Ovaj izomer je uglavljen u staničnu DNK na mjestima bogatim G-C kravate, te remeti proces replikacije (kopiranja) DNK, koji je neophodan za diobu stanice i razvoj embrija. U tijelu izomeri talidomida mogu prijeći jedan u drugi i čišćenje lijeka od "štetnog" izomera ne rješava problem.
Dva izomera talidomida
Za fetus je najopasnije razdoblje od 20 do 36 dana nakon začeća. Danas čak i jedna tableta koju uzme žena može uzrokovati deformitete kod djeteta. Na fotografiji iz 60-ih možete vidjeti djecu s nedostajućim ili nerazvijenim udovima, ali zapravo talindomid oštećuje razne dijelove tijela i unutarnje organe. Osim zahvaćenih ruku i nogu, djeca nisu imala ušne školjke, bilo je nedostataka u očima i mimičnim mišićima. Talindomid uzrokuje defekte u srcu, jetri, bubrezima, probavnom i genitourinarnom sustavu, što ponekad dovodi do rađanja djece s mentalnom retardacijom, epilepsijom, autizmom. Prema profesoru Lenzu (onom koji je prekinuo posao Chemie Grünenthal), oko 40% novorođenčadi izloženih drogi tijekom fetalne faze umrlo je prije svog prvog rođendana.
Što liječi
U Rusiji se lenalidomid (u kombinaciji s deksametazonom) koristi u liječenju multiplog mijeloma. Lijek je indiciran za bolesnike koji su primili barem jednu liniju terapije, kao i za pacijente koji nisu indicirani za transplantaciju koštane srži. Lijek se snažno preporuča uzimati noću, jer nitko nije otkazao hipnotički učinak analoga talidomida. Postoje izvješća o uspješnoj upotrebi talidomida u liječenju gube, tuberkuloze, AIDS-a, ali, kao što razumijete, ne u Rusiji. Nisam pronašao nikakve informacije o upotrebi lenalidomida u liječenju gube. To je zbog činjenice da ih ima više jeftine droge, kao i činjenica da u Rusiji guba postupno postaje prošlost. U 2007. godini registrirano je oko 600 oboljelih, a posljednji novootkriveni slučajevi su "uvezeni" - iz središnje Azije.
Zabavna tekstura
U Italiji i Japanu talidomid je stavljen na tržište 9 mjeseci nakon što su otkriveni njegovi teratogeni učinci.
Povijest talidomida činila je osnovu romana Arthura Haileya "The Powerful Medicine"
Upotreba talindomida zabranjena je u Rusiji. Ali njegov strukturni analog Lenalidomid nije samo dopušten, već je i uključen u popis vitalnih lijekova. Ironija je da lelandomid ima iste nuspojave (uključujući teratogene učinke), samo što košta više.
S obzirom na teratogeni učinak lenalidomida, žene u fertilnoj dobi koje uzimaju lenalidomid moraju se strogo pridržavati zahtjeva Programa zaštite od trudnoće koji je priložen lijeku. Štoviše, zaštita se mora započeti 4 tjedna prije početka tijeka terapije i završiti 4 tjedna nakon njegovog završetka.
Iako nema podataka o prijenosu neke značajnije količine lijeka sa sjemenom, slični zahtjevi vrijede i za muškarce koji uzimaju lenalidomid.
Talidomid je izvorno isproban kao antikonvulzivni lijek. Međutim, upute za njegov analogni lenalidomid ukazuju na: vrlo često - grčeve mišića.
PS: Talidomid je jasno pokazao da u prirodi nema apsolutno sigurnih, kao ni apsolutno beskorisnih tvari. Nakon što je unakazio nekoliko tisuća ljudi, talidomid i njegov analog postali su lijek u krajnjoj nuždi za još više pacijenata s gubom i mijelomom. Talidomid je postao (i vjerojatno će postati) dobar test ljudskosti kada treba ići protiv vlasti, novčanih kamata i gomile ne baš pismenih, ali jako uplašenih stanovnika. Dr. Lenz i Sheskin uspješno su položili ovaj test. A ti, dragi moj čitatelju?
Talidomid je lijek poznat i kao trgovački naziv Mirin. Zbog izraženih protuupalnih i imunomodulatornih svojstava, ranije se koristio u liječenju HIV-a i AIDS-a, lupusa, stomatitisa i tuberkuloze. Trenutno se alat naširoko koristi za liječenje multiplog mijeloma i nekih vrsta limfoma, ako prethodne mjere nisu bile uspješne.
"Talidomid": cijena lijeka
Pronalaženje "Thalidomida" u ljekarnama u Moskvi često je problematično. Alat se može kupiti na internetu, ali će trebati vremena i truda da se pronađe dobar posao. Dakle, švicarski lijek "Thalidomide" može se kupiti po cijeni od oko 39.000 rubalja. Ovo je cijena pakiranja, gdje je 30 tableta s dozom od 100 mg.
Ali možete kupiti lijek "Thalidomide" jeftinije - na web stranici WWW.ONKO24.COM. Ovdje će vam biti ponuđen generički lijek po nižoj cijeni - 7500 rubalja.
Koje su prednosti generičkih lijekova?
Počnimo s time što je generički. Ovo je naziv lijekova koje proizvode licencirane tvrtke prema originalnoj recepturi. Generici su jeftiniji od originalnih lijekova, jer proizvođač ne troši novac na razvoj farmakološke formule, testiranje i oglašavanje. To omogućuje proizvodnju lijekova po nekoliko puta nižim cijenama od originalnih. To ne smanjuje učinkovitost.
Dakle, Thalidomide možete kupiti po relativno niskoj cijeni od indijskog proizvođača Natco Pharma. Tvrtka ima besprijekornu reputaciju i dugogodišnje iskustvo.
"Talidomid": upute za uporabu
Ovaj lijek ima puno nuspojava, pa bi ga samo iskusni liječnik trebao propisati i odabrati dozu.
Tablete se uzimaju jednom dnevno, prakticira se postupno povećanje doze. Preporuča se početi uzimati s dozom od 200 mg i povećavati je za 100 mg svaki tjedan. Maksimum dnevna doza lijek "Thalidomide" je 800 mg. Međutim, prilikom korištenja treba obratiti pozornost na dobrobit bolesnika. Ako se pogorša, dozu treba smanjiti.
Talidomid ima sedacija Stoga se preporuča uzimati prije spavanja, ispirući tablete s puno vode.
Moguće nuspojave
"Talidomid" može izazvati sljedeće neželjene reakcije:
- glavobolja;
- slabost, pospanost;
- anoreksija;
- anemija;
- bradikardija;
- bronhospazam;
- mučnina, bol u trbuhu;
- bol u mišićima i kostima;
- zimica;
- zatajenja bubrega;
- oteklina;
- pojava osipa na koži;
- depresija;
- fotofobija;
- gubitak sluha.
Kontraindikacije za uporabu
Zbog prisutnosti prilično opsežnog popisa nuspojava, lijek se ne propisuje djeci, ženama koje nose dijete i doje.
"Thalidomide" je kontraindiciran u prisutnosti netolerancije na glavni aktivni sastojak droga.
Budući da primjena ovog lijeka može utjecati na sposobnost začeća, s oprezom se primjenjuje u žena i muškaraca reproduktivne dobi.
"Katastrofa talidomida" je najupečatljiviji primjer u povijesti posljedica uzimanja neprovjerenih lijekova.
1954. Nijemac farmaceutska tvrtka Chemie Grünenthal razvila je lijek na bazi peptidnih antibiotika i nazvala ga Thalidomide. U početku se pretpostavljalo da će lijek postati jeftin i učinkovit antikonvulziv, međutim, tijekom kliničkih ispitivanja pokazalo se da nema antikonvulzivni učinak, ali je izvrstan sedativ i hipnotički lijek.
Terapeuti diljem svijeta bili su impresionirani djelovanjem talidomida. Tijekom ispitivanja lijeka na životinjama, posebice na miševima, lijek je pokazao svoju najbolju stranu i nije otkrio nikakve nuspojave. Predstavnici proizvodne tvrtke počivali su na činjenici da je talidomid apsolutno siguran i jeftin za proizvodnju, što je omogućilo dobivanje dozvole za proizvodnju i distribuciju lijeka.
Godine 1957. lijek je pušten u prodaju u Njemačkoj, a do 1958. se proizvodio i prodavao u 45 zemalja pod 37 različitih imena. Nijedan dodatno istraživanje niti jedna od ovih zemalja nije provedena. Od kolovoza 1958. talidomid se reklamira kao " najbolji lijek za trudnice i dojilje" od prenatalne anksioznosti, kao i toksikoze.
Dana 25. prosinca 1956. u obitelji djelatnika same Chemie Grünenthal rodila se kćer bez ušiju. Muškarac je svojoj trudnoj ženi dao talidomid, koji je uzimao na poslu. Nitko nije obraćao pažnju na ovu činjenicu. posebna pažnja, međutim, do 1961. broj beba rođenih s prirođenim deformitetima toliko se povećao da je njemački pedijatar Hans-Rudolf Wiedemann to nazvao "epidemijom".
Daljnji postupci i sudovi iznimno su otkrili Negativne posljedice korištenje talidomida od strane trudnica: lijek je doslovno unakazio embrij, utječući na vanjske i unutarnje organe. 40% "thalidomide djece" nije doživjelo svoj 1. rođendan. Oni koji su preživjeli odlikuju se raznim vanjskim nedostacima, među kojima su najčešći: potpuna odsutnost ili izražena nerazvijenost ruku, nogu, ušnih školjki, očiju, nerazvijenost mišića lica. U razdoblju od 1956. do 1962. u svijetu je rođeno od 8.000 do 12.000 "thalidomide djece" (Njemačka, Francuska, Velika Britanija, SAD, Japan i dr.), čija su tijela zbog nemara i pohlepe farmaceutskih korporacija zauvijek osakaćena .
Talidomid se trenutno koristi za liječenje gube, multiplog mijeloma i drugih ozbiljnih karcinoma.
7 korisnih lekcija koje smo naučili od Applea
10 najsmrtonosnijih događaja u povijesti Sovjetski "Setun" - jedino računalo na svijetu bazirano na ternarnom kodu 12 nikad viđenih slika najboljih svjetskih fotografa 10 najvećih promjena posljednjeg tisućljeća Čovjek krtica: Čovjek je proveo 32 godine kopajući pustinju 10 pokušaja da se objasni postojanje života bez Darwinove teorije evolucije
(±)-2-(2,6-dioks-piperidin-3-il) izoindol-1,3-dion
Kemijska svojstva
talidomid - sedativ tableta za spavanje sredstva. Trenutno se lijek koristi samo kao imunosupresiv zbog svoje visoke teratogenost i sposobnost pozivanja periferni neuritis .
Lijek je bijeli kristalni prah koji nema specifičan okus ili miris. Supstanca je netopiva u benzin i emitirati , slabo topiv u vodi, etanol , octena kiselina i metanol . Ovaj kemijski spoj je derivat glutaminska kiselina , njegova molekula se sastoji od dva dijela: glutarimid i ftalimid . Talište proizvoda je 271 Celzijev stupanj. Molekula ima izomerizam. Postoji desni i ljevoruki izomer, potonji ima sposobnost integracije u staničnu DNK na mjestu veze i ometa normalan proces embrionalne replikacije DNK.
Lijek je 1954. sintetizirala njemačka Pharma. Chemie Grünenthal tijekom pokušaja proizvodnje peptidi . U početku se pretpostavljalo da će se tvar koristiti kao antikonvulziv, no tijekom studija je ustanovljeno da lijek ima izražen sedativni i hipnotički učinak. Nakon 3 godine, lijek je službeno ušao u prodaju, dok su ga trudnice preporučile. Utvrđeno je da je u razdoblju od 56. do 62. godine, kao rezultat liječenja ovom tvari, rođeno oko 10.000 djece s prirođenim malformacijama. Do 1961. lijek je povučen iz prodaje. Međutim, 90-ih godina 20. stoljeća znanstvenici su ponovno skrenuli pozornost na talidomid. Nakon dodatnih istraživanja otkrivena su antikancerogena i imunosupresivna svojstva lijeka. Od 1998., lijek je odobren od strane FDA za liječenje guba.
farmakološki učinak
imunosupresivno , sedativ .
Farmakodinamika i farmakokinetika
Pod utjecajem lijeka Thalidomide, procesi su inhibirani angiogeneza i stvaranje faktora tumorske nekroze. Također inhibira migraciju leukociti , mijenja iznos T-ubojice i T-pomagači , uzrokuje povećanje razine interleukina i interferon-G .
Farmakokinetički parametri linearno ovise o uzetoj dozi. Lijek se ne akumulira u tijelu. Stupanj vezanja za proteine plazme je oko 55-66% (desni i lijevi izomeri).
Talidomid se praktički ne metabolizira u jetri. Vjerojatno se tvar podvrgava spontanoj neenzimskoj hidrolizi u krvnoj plazmi. Metabolički produkti se izlučuju urinom.
Indikacije za uporabu
Trenutno se lijek koristi:
- za liječenje guba ;
- na multipli mijelom ;
- u liječenju bolesnika s ozbiljnim onkološke bolesti .
Kontraindikacije
Lijek se ne može propisati:
- s aktivnom tvari;
- pacijenti mlađi od 18 godina;
- trudnice i dojilje;
- ako je bolesnica žena u fertilnoj dobi i bolest se liječi drugim lijekovima;
- s teškim neutropenija .
Nuspojave
Liječenje ovom tvari treba provoditi pod nadzorom liječnika.
Tijekom uzimanja lijeka možete osjetiti:
- slabost, glavobolja;
- kršenje menstrualnog ciklusa, vrtoglavica, groznica;
- periferni neuritis , neutropenija , leukopenija ;
- trombocitopenija , smanjena seksualna želja;
- , promjena krvnog tlaka, ;
- astenija , letargija , umor, osjetljivost na svjetlost;
- kožne alergijske reakcije.
Talidomid, upute za uporabu (način i doziranje)
Ovisno o težini bolesti i obliku oslobađanja, koriste se različiti režimi liječenja koje propisuje liječnik.
Upute za talidomid
Tablete se uzimaju oralno, prije spavanja.
Na multipli mijelom preporuča se koristiti 0,2 g lijeka dnevno. Svakih 7 dana doza se može povećati za 0,1 g. Maksimalna dnevna doza = 0,8 grama Thalidomida. Trajanje liječenja određuje se na individualnoj osnovi.
Predozirati
Uzimanje visokih doza (do 14 grama odjednom) lijeka nije uzrokovalo smrt ili depresiju disanja. Predoziranje može povećati nuspojave. Liječenje je simptomatsko, indicirana je prilagodba doze.
Interakcija
Talidomid se ne smije kombinirati s barbiturati , , , alkohol, benzodiazepini , opijatni analgetici , tablete za spavanje , anksiolitici , antipsihotici i antidepresivi .
Lijek pojačava sedativni učinak antihipertenzivnih lijekova , , antihistaminici .
Istodobna primjena lijeka s zalcitabin , didanozin , povećava rizik od razvoja periferna neuropatija .
Povećava šanse za razvoj tromboembolija i tromboza .
Uvjeti prodaje
Na recept.
posebne upute
S oprezom, ova tvar se propisuje ženama u reproduktivnoj dobi. Preporuča se koristiti pouzdane zaštitne metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom i 12 tjedana nakon završetka. Također, ne možete biti darivatelj sperme i krvi.
Bolesnici koji uzimaju talidomid ne bi trebali voziti automobil.
Uz alkohol
Lijek pojačava sedativni učinak uzimanja alkohola.
Pripravci koji sadrže (analoge)
Koincidencija u ATX kodu 4. razine:Trgovački nazivi lijeka: Softenon , Tenazadrine , talidomid , Contergan , Mirin 100 .
Godine 1954. njemačka farmaceutska tvrtka Chemie Grünenthal provodila je istraživanje kako bi razvila jeftin način proizvodnje antibiotika iz peptida. Tijekom istraživanja zaposlenici tvrtke dobili su lijek koji su nazvali talidomid (thalidomide), nakon čega su počeli proučavati njegova svojstva kako bi utvrdili opseg njegove primjene.
U početku se talidomid trebao koristiti kao antikonvulziv, ali prvi eksperimenti na životinjama pokazali su da takva svojstva novi lijek ne posjeduje. Međutim, utvrđeno je da predoziranje lijekom nije ubilo pokusne životinje, što je dalo razlog da se lijek smatra bezopasnim.
Godine 1955. Chemie Grünenthal je neformalno poslala besplatne uzorke lijeka raznim liječnicima u Njemačkoj i Švicarskoj.
Ljudi koji su uzimali lijek primijetili su da, iako ne pokazuje antikonvulzivna svojstva, ima smirujući i hipnotički učinak. Ljudi koji su uzimali drogu izvijestili su da su doživjeli dubok "prirodni" san koji je trajao cijelu noć.
Učinak lijeka impresionirao je mnoge terapeute, siguran sedativ i hipnotički agens isticao se na pozadini postojećih tableta za spavanje. Sigurnost predoziranja (slučajnog ili pokušaja samoubojstva) lijeka dodatno je naglašena prilikom promocije ovog proizvoda na tržištu.
Iako je lijek imao slične učinke na ljude, trebalo je pokazati da je učinkovit kako bi bio licenciran. No, lijek nije imao sedativni učinak na životinje, pa su predstavnici Chemie Grünenthal za demonstraciju morali izraditi poseban kavez koji je služio za mjerenje i najmanjih pokreta pokusnih životinja. Na taj način su predstavnici Chemie Grünenthal uspjeli uvjeriti komisiju da su, unatoč činjenici da su miševi bili budni nakon uzimanja lijeka, njihovi pokreti usporeni u većoj mjeri nego kod životinja koje su dobivale druge sedative. Tijekom demonstracije, predstavnici tvrtke glavni su naglasak stavili na činjenicu da je lijek apsolutno siguran, što je omogućilo dobivanje dozvole za proizvodnju i distribuciju lijeka.
Godine 1957. lijek je službeno pušten u prodaju u Njemačkoj pod imenom Contergan, u travnju 1958. u Velikoj Britaniji ga je pustila Distillers Company pod imenom Distaval. Osim toga, talidomid se prodaje u lijekovima za širok raspon stanja, kao što su Asmaval za astmu, Tensival za visoki krvni tlak. krvni tlak, Valgraine - protiv migrene. Ukupno je talidomid pušten u prodaju u 46 zemalja u Europi, Skandinaviji, Aziji, Africi, Južnoj Americi, gdje se proizvodio pod 37 različitih naziva. Ni u jednoj zemlji nisu provedene dodatne neovisne studije lijeka.
U kolovozu 1958. primljeno je pismo od Grünenthala nekome u kojem se navodi da je "talidomid najbolji lijek za trudnice i dojilje". Ova se točka gotovo odmah odrazila na oglašavanje lijeka u Velikoj Britaniji od strane Distillera, unatoč činjenici da studije o djelovanju lijeka na fetus nisu provele ni njemačka tvrtka Grünenthal ni engleski Distiller. Talidomid se uspješno koristi za uklanjanje neugodnih simptoma povezanih s trudnoćom, kao što su nesanica, tjeskoba i jutarnje mučnine.
Počevši od 1959., Grünenthal je počeo primati pisma o perifernom neuritisu i drugim nuspojave od upotrebe droga. Bilo je mišljenja da se lijek treba prodavati samo na recept. Unatoč tome, talidomid je nastavio dominirati prodajom te je u nekim zemljama zaostajao samo za aspirinom u smislu prodaje. Politika tvrtke bila je poricanje povezanosti Contergana s perifernim neuritisom, a Grünenthal se tvrdoglavo opirao pokušajima ograničavanja prodaje lijeka.
Francis O. Kelsey
Dana 8. rujna 1960. američka tvrtka Richardson-Merrell podnijela je talidomid američkoj Upravi za hranu i lijekove pod imenom Kevadon. tadašnji američki zakoni za licenciranje medicinski proizvod zahtijevala samo sigurnost svoje uporabe. Isti zakoni dopuštali su klinička ispitivanja lijeka prije licenciranja, dopuštajući Richardson-Merrellu da distribuira više od 2.500.000 tableta na 20.000 pacijenata putem 1.267 liječnika. Lijek je odobrila većina liječnika koji su ga smatrali sigurnim i korisnim, što su i odrazili u svojim izvješćima. Međutim, dr. Francis O. Kelsey, kojeg je FDA imenovala da nadzire licenciranje lijeka, nije bio impresioniran rezultatima ovog testa. Jedan od glavnih čimbenika koji je utjecao na Kelseyevu odluku bio je da je Richardson-Merrell znao za rizik od razvoja neuritisa, ali je o tome šutio u izvješću FDA. Francis O. Kelsey, unatoč snažnom pritisku Richardson-Merrella, nije odobrio Kevadon i nije stavljen na američko tržište. Naravno, u tom trenutku još nije slutila koliko je života spasila takvom odlukom.
Dana 25. prosinca 1956. u gradu Stolbergu u obitelji zaposlenika Chemie Grünenthal rođena je kći bez ušiju. Ovaj je zaposlenik svojoj trudnoj supruzi davao neslužbeni talidomid koji je uzimao na poslu. U to vrijeme nitko nije vidio vezu između uzimanja lijeka i malformacije fetusa, pojava djece s prirođenim tjelesnim nedostacima je više puta uočena ranije. Međutim, nakon uvođenja talidomida na tržište, broj djece rođene s prirođenim malformacijama dramatično se povećao. 1961. godine njemački pedijatar Hans-Rudolf Wiedemann skrenuo je pozornost javnosti na ovaj problem, opisavši ga kao epidemiju.
Krajem 1961. godine, gotovo u isto vrijeme, profesor W. Lenz u Njemačkoj i dr. McBride u Australiji identificirali su povezanost između povećanog broja urođenih mana u novorođenčadi i činjenice da su majke te djece uzimale talidomid. ranu trudnoću.
Dana 16. studenog 1961. Lenz je telefonom prijavio svoje sumnje Chemie Grünenthal. List Welt am Sonntag objavio je 18. studenoga njegovo pismo u kojem je opisao više od 150 slučajeva urođenih mana u novorođenčadi i povezao ih s uzimanjem talidomida od strane majki. rani stadiji. Dana 26. studenog, pod pritiskom tiska i njemačkih vlasti, Chemie Grünenthal počela je povlačiti talidomid s njemačkog tržišta, o tome obavijestivši Richardson-Merrella, čiji su se proizvodi već proširili u Južnu Ameriku. U isto vrijeme, Chemie Grünenthal nastavila je poricati povezanost između epidemije i njezine droge.
Distillers je 2. prosinca objavio povlačenje lijeka s tržišta u otvorenom pismu objavljenom u engleskim časopisima The Lancet i British Medical Journal.
U prosincu 1961. u The Lancetu je objavljeno pismo Williama McBridea u kojem je također opisao svoja zapažanja o povezanosti talidomida s urođenim manama u dojenčadi. Nakon toga, lijek se počeo uklanjati s polica u drugim zemljama. Potvrda riječi Lenza i McBridea počela je stizati različite zemlje, situacija je dobila širok publicitet u novinama, na radiju i televiziji, no unatoč tome, lijek je bio dostupan za kupnju u nekim ljekarnama i šest mjeseci nakon prvih izvješća. U Italiji i Japanu lijek je prodan čak 9 mjeseci nakon publiciteta.
Početkom 1962. Lenz je spekulirao da je od 1959. u Zapadnoj Njemačkoj rođeno između 2000 i 3000 djece žrtava talidomida. Ukupno je, prema različitim procjenama, kao rezultat primjene talidomida, oko 40.000 ljudi dobilo periferni neuritis, od 8.000 do 12.000 novorođenčadi rođeno je s tjelesnim deformitetima, od kojih samo oko 5.000 nije umrlo u ranoj dobi, ostajući invalidi. za život.
Teratogeni učinci talidomida
Kako se pokazalo, talidomid ima teratogena (od grč. τέρας - čudovište, nakaza; i dr. grč. γεννάω - rađam) svojstva i predstavlja najveću opasnost u ranim fazama trudnoće. Kritično razdoblje za fetus je 34-50 dana nakon ženine posljednje menstruacije (20 do 36 dana nakon začeća). Vjerojatnost djeteta s tjelesnim deformitetima pojavljuje se nakon uzimanja samo jedne tablete talidomida u tom vremenskom razdoblju.
Oštećenje fetusa uzrokovano talidomidom utječe na širok raspon dijelova tijela. Među najčešćim vanjskim manifestacijama su defekti ili odsutnost gornjeg ili donjih ekstremiteta, nedostatak ušnih školjki, defekti u očima i mimičnim mišićima. Osim toga, talidomid utječe na stvaranje unutarnji organi, destruktivno utječući na srce, jetru, bubrege, probavu i genitourinarnog sustava, a može u nekim slučajevima dovesti i do rađanja djece s mentalnim poteškoćama, epilepsije, autizma. Defekti udova nazivaju se fokomelija i amelija (doslovni prijevod s latinskog je "pečatni ud" i "nedostatak udova", respektivno), koji se pojavljuju kao neka vrsta peraja tuljana umjesto uda ili njihova gotovo potpuna odsutnost.
Prema podacima koje je prikupio Lenz, oko 40% novorođenčadi izloženih lijeku tijekom fetalne faze umrlo je prije svog prvog rođendana. Neki destruktivni utjecaji (osobito oni koji utječu na reproduktivni sustav djeteta) možda neće postati očiti tek mnogo godina nakon rođenja i mogu se otkriti samo kao rezultat pomne analize.
Ništa manje užasna nije činjenica da se ti fizički deformiteti mogu naslijediti. To su izjavili predstavnici engleskog društva žrtava talidomida. Kao dokaz naveli su priču 15-godišnje Rebecce, unuke žene koja je uzimala talidomid. Djevojčica je rođena sa skraćenim rukama i po tri prsta na svakoj ruci, što je tipičan deformitet povezan s ovim lijekom.
Mehanizam teratogenih učinaka
Shematski prikaz enantiomera talidomida
Molekula talidomida može postojati u obliku dva optička izomera - desnorotirajući i lijevorotirajući. Jedan od njih pruža terapeutski učinak lijeka, dok je drugi uzrok njegovih teratogenih učinaka. Ovaj izomer je uklesan u staničnu DNK na mjestima bogat G-C veze, te ometa normalan proces replikacije DNA neophodan za diobu stanice i razvoj embrija.
Budući da enantiomeri talidomida mogu prelaziti jedan u drugi u tijelu, pripravak koji se sastoji od jednog pročišćenog izomera ne rješava problem teratogenih učinaka.
žrtve talidomida
Spomenik žrtvama talidomida u Londonu, podignut 2005. Model je bila Alison Lepper, koja je u vrijeme nastanka skulpture bila trudna. Njeno dijete je odraslo zdravo.
Njemački farmaceutski koncern Gruenenthal otvorio je 2012. godine brončani spomenik u gradu Stolberg djeci pogođenoj lijekom talidomidom.