ДДҰ-ның микробқа қарсы төзімділігін шектеудің жаһандық стратегиясы. Қазіргі медицинадағы антибиотиктерге төзімділік мәселесі: шешімі бар ма? Антибиотиктерге төзімділік туралы ғылыми мақалалар

Соңғы жылдары адам ағзасында патологиялық өзгерістерді тудыруы мүмкін микроорганизмдерді зерттеудің маңызы айтарлықтай артып келеді. Тақырыптың өзектілігі микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігі мәселесіне көбірек көңіл бөлумен анықталады, бұл антибиотиктерді медициналық тәжірибеде кеңінен қолдануды тежеуге әкелетін факторлардың біріне айналып отыр. Бұл мақала оқшауланған патогендердің жалпы көрінісін және ең көп таралған антибиотиктерге төзімділігін зерттеуге арналған. Жұмыс барысында 2013-2015 жж. клиникалық стационар науқастарынан алынған биологиялық материалды бактериологиялық зерттеу деректері және антибиограммалар зерттелді. Алынған сәйкес негізгі ақпаратОқшауланған микроорганизмдер мен антибиотиктердің саны тұрақты өсуде. Оқшауланған микроорганизмдердің әртүрлі топтағы антибиотиктерге төзімділігін зерттеу барысында алынған нәтижелер бойынша ең алдымен оның өзгергіштігін атап өткен жөн. Адекватты терапияны тағайындау және қолайсыз нәтижелерді болдырмау үшін әрбір нақты жағдайда патогеннің антибиотиктерге төзімділігінің спектрі мен деңгейі туралы уақтылы деректерді алу қажет.

Микроорганизмдер

антибиотиктерге төзімділік

инфекцияларды емдеу

1. Егоров Н.С. Антибиотиктер ілімінің негіздері – М .: Наука, 2004. – 528 б.

2. Козлов Р.С. Ресейлік ЖҚБ-да ауруханаішілік инфекциялар қоздырғыштарының антибиотиктерге төзімділігінің ағымдағы тенденциялары: бізді не күтіп тұр? // Қарқынды терапия. № 4-2007.

3. Әдістемелік нұсқаулар MUK 4.2.1890-04. Микроорганизмдердің бактерияға қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау – Мәскеу, 2004 ж.

4. Сидоренко С.В. Антибиотиктерге төзімділіктің таралуын зерттеу: медицина үшін практикалық салдары//Инфекциялар және антимикробтық терапия.-2002, 4(2): 38-41 б.

5. Сидоренко С.В. Клиникалық маңызыГрам-позитивті микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігі // Инфекциялар және микробқа қарсы терапия. 2003, 5(2): 3–15 беттер.

Соңғы жылдары адам ағзасында патологиялық өзгерістер тудыруы мүмкін микроорганизмдерді зерттеудің маңызы айтарлықтай артып келеді. Жаңа түрлер, олардың қасиеттері, организмнің тұтастығына әсері, ондағы жүретін биохимиялық процестер ашылып, зерттелуде. Сонымен қатар, микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігі мәселесіне назар аударылуда, бұл антибиотиктерді медициналық тәжірибеде кеңінен қолдануды тежеуге әкелетін факторлардың біріне айналып отыр. Оларды іс жүзінде қолданудың әртүрлі тәсілдер әзірленуде дәрілертөзімді формалардың пайда болуының төмендеуіне ықпал ету.

Біздің жұмысымыздың мақсаты оқшауланған патогендердің жалпы көрінісін және ең көп таралған антибиотиктерге төзімділігін зерттеу болды.

Жұмыс барысында 2013-2015 жылдардағы клиникалық стационар науқастарынан алынған биологиялық материалды бактериологиялық зерттеу деректері және антибиограммалар зерттелді.

Алынған жалпы мәліметтерге сәйкес, оқшауланған микроорганизмдер мен антибиотиктер саны тұрақты түрде артып келеді (1-кесте).

Кесте 1. Жалпы ақпарат.

Негізінен бөлінген келесі патогенділер: шамамен үштен бірі - энтеробактериялар, үшінші - стафилококктар, қалғандары (стрептококктар, ашымайтын бактериялар, Candida саңырауқұлақтары) сәл аз. Сонымен бірге, жоғарыдан тыныс алу жолдары, ЛОР мүшелері, жаралар - грам-позитивті кокк флорасы жиі оқшауланған; грамтеріс таяқшалар – жиі қақырықтан, жаралардан, зәрден.

Зерттеліп жатқан жылдардағы S. aureus-тың антибиотиктерге төзімділігінің үлгісі бір мәнді заңдылықтарды анықтауға мүмкіндік бермейді, бұл әбден күтілуде. Мәселен, мысалы, пенициллинге төзімділік төмендейді (бірақ ол өте төмен деңгейде). жоғары деңгей) және макролидтерге қарай жоғарылайды (2-кесте).

Кесте 2. S. aureus төзімділігі.

Осы патогенді емдеуде алынған нәтижеге сәйкес тиімді препараттар(төмендейтін төзімділік): I-II ұрпақтың цефалоспориндері, «Қорғалған» пенициллиндер, Ванкомицин, Линезолид, Аминогликозидтер, Фторхинолондар, Фуран; жағымсыз - пенициллиндер, макролидтер.

Зерттелетін стрептококктарға келетін болсақ, А тобының пиогенді стрептококктары дәстүрлі антибиотиктерге жоғары сезімталдықты сақтайды, яғни оларды емдеу жеткілікті тиімді. Оқшауланған В немесе С тобындағы стрептококктардың арасында вариациялар орын алады, онда төзімділік біртіндеп артады (3-кесте). Емдеу үшін пенициллиндерді, цефалоспориндерді, фторхинолондарды, ал макролидтерді, аминогликозидтерді, сульфаниламидтерді қолдануға болмайды.

Кесте 3. Стрептококкқа төзімділік.

Энтерококки табиғаты бойынша төзімдірек, сондықтан препараттарды таңдау диапазоны бастапқыда өте тар: «Қорғалған» пенициллиндер, Ванкомицин, Линезолид, Фуран. Зерттеу нәтижелері бойынша төзімділіктің өсуі байқалмайды. «Қарапайым» пенициллиндер, фторхинолондар қолдану үшін жағымсыз болып қалады. Энтерококктардың макролидтерге, цефалоспориндерге, аминогликозидтерге төзімділігі бар екенін ескеру маңызды.

Оқшауланған клиникалық маңызды микроорганизмдердің үштен бірі Enterobacteria болып табылады. Гематология, урология, нефрология бөлімшелерінің пациенттерінен оқшауланған, олар реанимация бөлімшелеріндегі науқастарға егілгендерден айырмашылығы (4-кесте) жиі төзімділігі төмен, бұл бүкілресейлік зерттеулерде де расталған. Микробқа қарсы препараттарды тағайындау кезінде келесі тиімді топтардың пайдасына таңдау жасалуы керек: «Қорғалған» Амино- және Урейдо-пенициллиндер, «Қорғалған» Цефалоспориндер, Карбапенемдер, Фуран. Соңғы жылы төзімділігі жоғарылаған пенициллиндерді, цефалоспориндерді, фторхинолондарды, аминогликозидтерді қолдану жағымсыз.

Кесте 4. Энтеробактериялардың төзімділігі.

Оқшауланған микроорганизмдердің әртүрлі топтағы антибиотиктерге төзімділігін зерттеу барысында алынған нәтижелер бойынша ең алдымен оның өзгергіштігін атап өткен жөн. Тиісінше, өте маңызды сәт - динамиканың мерзімді мониторингі және алынған деректерді медициналық тәжірибеде қолдану. Адекватты терапияны тағайындау және жағымсыз салдардың алдын алу үшін әрбір нақты жағдайда патогеннің антибиотиктерге төзімділігінің спектрі мен деңгейі туралы уақтылы деректерді алу қажет. Антибиотиктерді ұтымсыз тағайындау және қолдану жаңа төзімді штаммдардың пайда болуына әкелуі мүмкін.

Библиографиялық сілтеме

Антибиотиктерге төзімділік – организмнің антибиотиктер класындағы қосылыстарға төзімділігі. Қазіргі уақытта антибиотиктер жалғыз санат болып табылады дәрі-дәрмектер, оның тиімділігі бірте-бірте төмендейді. Антибиотиктерге төзімділік фактісін жоққа шығару мүмкін емес - бұл қарапайым макрожүйелерден күрделі макрожүйелерге дейінгі организмдердің әртүрлі кезеңдеріндегі және нысандарындағы тіршіліктің, эволюцияның дамуымен байланысты.

Мәселенің өзектілігі

Микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігі табиғи жолмен пайда болады. Бастапқыда деңгейі төмен, бірте-бірте орташа мәндерге жетеді, содан кейін жоғары тұрақтылыққа дейін дамиды. Бір микробқа қарсы агентке төзімділіктің жоғары деңгейін көрсететін микроорганизмдердің басқа қосылыстардан қорғалу ықтималдығы жоғары. Тұрақтылыққа ие болу процесін кері қайтару мүмкін емес, бірақ сезімталдықты баяу қалпына келтіруге болады - жартылай болса да.

Қазіргі уақытта антибиотиктерге төзімділік инфекциялық бақылаудың жеткіліксіздігімен байланысты жаһандық проблема болып табылады. Микробқа қарсы қосылыстар кеңінен қолданылады ауыл шаруашылығы, Тамақ өнеркәсібі. Микробқа қарсы препараттарға ұқсас заттар күнделікті өмірде белсенді қолданылады. Мұның бәрі өмірдің патологиялық формаларының олар үшін бұрын өлімге әкелетін заттарға төзімділіктің жоғары деңгейіне ие болуына әсер етеді.

Құбылыстың нюанстары туралы

Бактериялардың антибиотиктерге төзімділігі табиғи болуы мүмкін, антибиотиктерге төзімділікке ие болуы мүмкін.

Құбылыстың қалыптасуы мен таралуы көбінесе дәріханаларда микробқа қарсы препараттардың еркін сатылуымен байланысты. Ережеге сәйкес, бұл дәрігердің рецепті бойынша қатаң түрде таратылуы керек, бірақ көптеген сауда нүктелері бос режимде бірқатар қаражатты сатады. Көбінесе бұл клиент гентамицинді, ципрофлоксацинді сатып алуға мүдделі болған жағдайларға қатысты.

Қазіргі заманғы медицинаның проблемаларының бірі микробқа қарсы препараттарды ұтымсыз қолдану болып табылады, бұл да антибиотиктерге төзімділіктің өсуін тудыратын механизмдердің бірі болып табылады. Көбінесе қаражаттың бөлінуі негізсіз, тіпті ретсіз. Әдетте антибиотиктер операциядан бұрын қажет, бірақ олар операциядан кейін жиі қолданылады. Науқасқа негізсіз төмен дозаларды тағайындау, инфекциялық бақылаудың болмауы, емдеу процесін дұрыс ұйымдастырмау - мұның бәрі патологиялық микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігін арттырады.

Мәселелер мен шындықтар туралы

Ғалымдар тиімдірек және тиімдірек жаңа препараттарды жасаумен үнемі жұмыс істеп жатқанымен, соңғы жылдары микробқа қарсы препараттарды қолдану екі күрделі қиындыққа тап болды. Бұл жоғарыда айтылған антибиотиктерге төзімділік, сондай-ақ әртүрліліктің кеңеюі дәрілік формаларпатогендер. Микробқа қарсы агенттерге төзімділік қазіргі уақытта микроскопиялық тіршілік формаларының барлық түрлеріне қатысты. Мұның басты себебі де осында дәрілік терапиятиімділігі азаяды. AT заманауи медицинаЕрекше қиындықтар микробқа қарсы препараттарға төзімді Pseudomonas aeruginosa және Escherichia coli, Proteus және Staphylococcus кең таралуымен туындайды.

Зерттеулер көрсеткендей, қазіргі уақытта антибиотиктерге төзімділік мәселесі өзекті болып отыр: барлық оқшауланған штаммдардың жартысынан 90% -на дейін әртүрлі композицияларға төзімді.

Мәселенің нюанстары туралы

Микробқа қарсы қосылыстарға төзімділік деңгейі біркелкі емес қалыптасатыны анықталды. Бұл процесс пенициллин сериясының препараттарына, циклосеринге, полимиксинге, левомицетинге қатысты өте баяу жүреді. Тиімділіктің баяу төмендеуі аясында курстың емдік әсері әлсірейді.

Цефалоспориндер, тетрациклиндер, аминогликозидтерге келетін болсақ, ғалымдар анықтағандай, антибиотиктерге төзімділік микроскопиялық тіршілік формаларында да салыстырмалы түрде баяу қалыптасады. Терапиялық тиімділік ұқсас жылдамдықпен төмендейді.

Антибиотиктерге төзімділік мәселесі рифампицин, линко- және олеандомицин және фузидин көмектесетін штаммдарды жұқтырған кезде ең өзекті болып табылады. Бұл қосылыстарға қарсылық емдеудің бірінші курсында пайда болуы мүмкін.

Бұл қалай болады?

Антибиотиктерге төзімділік механизмдері ұзақ уақыт бойы ғалымдардың назарын аударды. Егер бұл процестерді бақылауға алу мүмкін болса, патологиялық микроорганизмдердің төзімділігі мәселесі шешілген болар еді. Қазіргі уақытта бұл құбылыс микробқа қарсы композицияның модификациясына байланысты жиі байқалатыны анықталды. Бұл пішінді белсенді емес етеді. Мысалы, бұл микроорганизм ішіне енетін қандай да бір ферментті тудырса мүмкін химиялық реакциядәрілік қосылыспен.

Классикалық мысал: стафилококк бета-лактамазаны өндіруге қабілетті. Бұл зат бета-лактамды пенициллин сақинасына әсер етіп, оны ашады және препаратты патогенге қауіпсіз етеді.

Көптеген грам-теріс тіршілік формалары аминогликозидтерге төзімділіктің жоғарылауын көрсетеді. Бұл олардың микробқа қарсы заттың молекуласын бұзатын фосфорланатын, ацетилдейтін қосылыстар түзу қабілетіне байланысты. Сондай-ақ, грам-теріс патогенділер левомицетинді белсендірмейтін ацетилтрансферазаны шығара алады.

Механизмдер туралы: тақырыпты жалғастыру

Микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігінің механизмдерін зерттей отырып, ғалымдар мұндай реакциялардың болуы мүмкін екенін анықтады, оның барысында мақсат түрленеді, антибиотиктің әсері қажетті нәтиже көрсетуі керек еді. Белок құрылымдары инактивацияланады, тұрақты комплекс түзіледі. Хромосома деңгейінде аминогликозидтерге төзімділік қалыпты жағдайда сезімталдық рецепторы болып табылатын бактерия хромосомасының 30S суббірлігінде белок құрылымының өзгеруімен немесе жойылуымен түсіндірілетіні анықталды. Қарсылық пенициллиндер сериясы, цефалоспориндер пенициллинді байланыстыратын ақуыз құрылымының өзгеруімен түсіндіріледі.

Антибиотиктерге төзімділіктің қалыптасу механизмдерін аша отырып, сонымен қатар көп жағдайда микроб жасушасының белсенді препаратты өткізгіштігі аз болатыны анықталды. Мысалы, стрептококктарда аминогликозидтер өте алмайтын табиғи тосқауыл бар. Тетрациклин сериясының препараттары тек оларға сезімтал бактерияларда жиналады. Тіршілік формасының төзімділігімен қосылыстар, негізінен, патогеннің ағзасына ене алмайды.

Төзімділікті дамыту: процестің нюанстары

Антибиотиктерге төзімділікті анықтау кезінде препараттың белсенділігін тежейтін ферменттерді өндіру мүмкіндігін ғана емес, нақты микроорганизмдерді талдау қажет. Кейбір бактериялар антибиотиктерді бұзатын қосылыстар түзе алады. Атап айтқанда, циклосеринге төзімділігі аланинтрансферазаның бөлінуіне байланысты тіршілік формалары бар.

Тағы бір нәзік мәселе - антибиотиктерге төзімділік гендер. Микроскопиялық тіршілік формалары метаболизмнің жаңа механизмдерін қалыптастыруға, метаболикалық шунт деп аталатындарды жасауға қабілетті екені белгілі. Бұл оларға дәрілік формула әсер ететін реакцияларды болдырмауға көмектеседі.

Кейбір жағдайларда антибиотиктерге төзімділік ағып кетумен байланысты құбылыс болып табылады. Термин микроб жасушасынан агрессивті компонентті белсенді түрде жою процесін белгілеу үшін қолданылады. Бұған қабілетті патогендердің ең жарқын өкілі - Pseudomonas aeruginosa. Талдау және зерттеулер бұл бактерияның төзімді формалары микроб жасушаларынан карбапенемдерді белсенді түрде жоюға қабілетті екенін көрсетті.

Себептері мен механизмдері туралы

Қазіргі уақытта Ресейде және әлемде антибиотиктерге төзімділік мәселесі барған сайын кең таралуда. Тіршіліктің патологиялық формаларының генетикалық және генетикалық емес төзімділігін бөліп көрсету әдеттегідей. Бактериялардың репликациясының белсенділігі негізінен дәрілік заттардың тиімділігін анықтайды. Метаболикалық процестер тұрғысынан белсенді емес, көбеймейтін бактериялар дәрілік қосылыстардың әсеріне төзімді, бірақ ұрпақ әлі де сезімтал болады.

Туберкулезді қоздыратын микобактериялар жұқтырған адамның органикалық ұлпаларында ұзақ уақыт (жылдар) болатыны анықталды. Барлық осы кезеңде химиотерапияның көмегімен онымен күресу пайдасыз - қоздырғыш кез келген дәріге төзімді. Бірақ тасымалдаушының иммунитеті әлсіреп, микобактерия белсенді түрде көбейе бастаған кезде оның ұрпақтары есірткіге сезімтал болады.

Кейбір жағдайларда антибиотиктерге төзімділіктің жоғалуы белгілі бір нысананың жоғалуымен түсіндіріледі. Пенициллиндік қатарға сезімтал кейбір микроскопиялық тіршілік формалары антибиотик микроорганизмге түскенде протопластарға айналуы мүмкін, нәтижесінде жасуша қабырғасы жойылады. Болашақта микробтар жасуша қабырғасының синтезін тежейтін препараттарға қайтадан сезімталдықты алуы мүмкін: ата-аналық пішінге оралған кезде синтез процестері қайта басталуы керек, бұл антибиотиктерге төзімділікті жеңуге әкеледі.

Генетика туралы

Антибиотиктерге генетикалық төзімділік микроскопиялық организмде болатын генетикалық өзгерістер нәтижесінде пайда болатын құбылыс. Кейбір жағдайларда төзімділік зат алмасу ерекшеліктерімен түсіндіріледі. Резистенттіліктің бұл түрі екі топқа бөлінеді: хромосомалық және хромосомалық емес.

Хромосомалық төзімділік

Бұл құбылыс дәрілік заттардың сезімталдығына жауапты бактерияның хромосомасындағы кездейсоқ мутация нәтижесінде пайда болуы мүмкін. Антибиотиктер төзімділіктің біртіндеп қалыптасуымен кейбір нақты механизмдерге әсер етеді. Мутанттардың әсерінен абсолютті қорғаныс бар сыртқы факторрецепторлық құрылымдар қайта реттелмейді.

Әдетте, белгілі бір тар хромосомалық аймақта микробқа қарсы қосылыстардың рецепторларын кодтайтын гендер бар. Стрептомицин үшін, мысалы, бұл 30S суббірлігіндегі P12 ақуыз құрылымы. Р12 реакцияларының сипаттамалары өзгеретін гендік мутацияларда стрептомицинге төзімділік пайда болады. Гендік мутациялар микроорганизм құрылымынан рецепторды алып тастауға әкелуі мүмкін. Кейбір микроорганизмдердің пенициллиндік препараттарға төзімділігі анықталды, өйткені олардың құрылымында пенициллинді қабылдауға қабілетті рецепторлар жоқ.

Хромосомалық және хромосомадан тыс тұрақтылық

Мұндай белгілердің дамуы хромосомадан тыс генетикалық элементтермен түсіндіріледі. Бұл хромосоманың жалпы салмағының 3% -на дейін құрайтын дөңгелек ДНҚ молекулалары, плазмидалар болуы мүмкін. Олардың бірегей гендері, басқа плазмидалардың гендері бар. Бос плазмидалар бактерия цитоплазмасында кездеседі немесе хромосомаға біріктірілген. Олардың арқасында зиянкестер әдетте пенициллиндер сериясына, цефалоспориндерге төзімділікке ие болады, өйткені бета-лактамазаны қалыптастыру қабілеті гендерге тән. Олар сондай-ақ аминогликозидтердің ацетилденуін, фосфорлануын қамтамасыз ететін ферменттік қосылыстарды түсіндіреді. Осы логика бойынша тетрациклин қатарына төзімділіктің дамуы микроб жасушасының затқа өткізбейтіндігінің арқасында мүмкін болады.

Генетикалық ақпаратты беру үшін плазмидалар өзгеріс, трансдукция, конъюгация және транспозиция процестеріне жүгінеді.

Айқас қарсылық мүмкін. Бұл өмірдің микроскопиялық формасы микробтарға әсер ету механизмдері бір-біріне ұқсас әртүрлі агенттерге төзімділікке ие болған кезде деп айтылады. Бұл ұқсас химиялық құрылымы бар препараттарға тән. Кейбір жағдайларда айқаспалы құбылыс химиялық құрылымдары айтарлықтай ерекшеленетін заттарға да тән. Типтік мысалдар: эритромицин және линкомицин.

Не істеу?

Антибиотиктерге төзімділік мәселесі өзекті бола түскен сайын, ғылыми қоғамдастық күрделілікті еңсеру үшін емдеудің жаңа принциптері мен әдістерін қалыптастыруға күш салуда. Әдетте, олар аралас терапияның мүмкіндіктерін пайдаланады, бірақ оның белгілі бір кемшіліктері бар, ең алдымен, жиілігі жоғарылайды. жанама әсерлер. Бірқатар жағдайларда оң нәтиже бұрын қолданылған препараттарға штаммға төзімділікпен жақсы нәтиже көрсететін принципті жаңа препараттарды қолдану арқылы байқалады.

Микроорганизмдердің төзімділігін жеңу және терапиялық курстың тиімділігін арттыру үшін агенттердің дәлелденген комбинацияларына жүгіну орынды. Бета-лактамазаны шығаратын тіршілік формаларымен инфекция анықталса, ферменттің белсенділігін тежейтін компоненттері бар мұндай препараттарды қолдану керек. Мысалы, ұқсас қасиет клавулан, тазобактамда табылған. Бұл заттар өте әлсіз бактерияға қарсы әсері, бірақ тежелу процесі қайтымсыз, бұл негізгі антибиотикті ферменттен қорғауға мүмкіндік береді. Көбінесе клавулан қышқылы амоксициллинмен немесе тикарциллинмен бірге тағайындалады. Дәріханаларда мұндай препараттар төменде ұсынылған сауда атаулары«Augmentin» және «Timentip». Тағы бір сенімді препарат, Уназин сульбактам арқылы қорғалған ампициллинге негізделген.

Емдеу бағасы

Көбінесе терапияны таңдаған кезде, өмірдің патологиялық формаларына әсер ету механизмдері әртүрлі препараттардың бірнеше түрін бір мезгілде қабылдау туралы шешім қабылданады. Ең тиімді антибиотик деп макроорганизмде жағымсыз құбылыстарды тудырмай, ең аз мөлшерде жеткілікті әсер ететін антибиотик деп айту әдеттегідей. Қазіргі уақытта табиғатта бұл сипаттамаға толық сәйкес келетін агент жоқ, қалаған нәтижемен бірге теріс әсер әрқашан байқалады.

Кейбір жағдайларда жанама әсерлер жеткілікті күшті және бұл оның мақсатына сәйкес микробқа қарсы препаратты қолдануды толығымен жоққа шығарады. Статистикалық мәліметтерден көріп отырғанымыздай, антибиотиктерді қолданудың барлық жағдайларының 40% дейін асқынуларға әкеледі, олардың басым бөлігі (10 жағдайдың 8-і) болып табылады. аллергиялық реакциялар, тағы 7% - улану. Жанама әсерлердің аллергиялық, сондай-ақ препараттың макроорганизмге әсерімен және иммунитетке, оң микрофлораға әсерімен түсіндірілетіндерге жіктелуі қабылданды.

Не көмектеседі?

Микроорганизмдердің дәрілік заттардың әртүрлі формаларына төзімділігі жиілеп кеткендіктен, терапевтік курсты тағайындамас бұрын емдеуге жүгіну керек. заманауи әдістертаңдалған бағдарлама қажетті әсерді көрсетіп, науқасты қоздырғыштан құтқаратындай антибиотиктерге төзімділікті анықтау. Күтілетін тиімділікті тексеру үшін мәдениетті оқшаулау қажет патологиялық формасыөмір сүру және оны белгілі бір дәріге сезімталдық үшін зерттеу. Зертханада және тәжірибеде нәтижелер әртүрлі болуы мүмкін екенін есте сақтаңыз. Бұл құбылыстың бірнеше түсіндірмесі бар, соның ішінде дене ортасының қышқылдығы, мәдениет жағдайлары және колония мөлшері.

Антибиотиктерге төзімділікті анықтаудың негізгі әдісі - зертханалық зерттеу. Жақында патогендердің белгілі бір формаларына арналған экспресс-тесттер пайда болды.

2017 жылдың 19 қыркүйегінде Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының планетамыздағы антибиотиктерге қатысты күрделі жағдай проблемасы туралы есебі шықты.

Біз бұл мәселе туралы егжей-тегжейлі айтуға тырысамыз, оны елемеуге болмайды, өйткені бұл адам өміріне үлкен қауіп төндіреді. Бұл проблема антибиотиктерге төзімділік деп аталады.

Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметі бойынша, жер шарындағы жағдай барлық елдерде негізінен бірдей. Яғни, антибиотиктерге төзімділік барлық жерде дамып келеді және ол АҚШ немесе Ресей ме, бәрібір.

Антибиотиктерге төзімділік деп айтқанда, бұл жаргонның бір түрі екенін түсінуіміз керек. Антибиотиктерге төзімділік тек антибиотиктерге ғана емес, сонымен қатар вирустық препараттарға, саңырауқұлақтарға қарсы препараттарға және қарапайымдыларға қарсы препараттарға да қатысты.

Сонымен, антибиотиктерге төзімділік қайдан пайда болады?

Барлығы өте қарапайым. Үш жарым миллиард жыл бойы микроорганизмдерге тиесілі планетада адамдар өмір сүреді. Бұл организмдер бір-бірімен соғысып, өмір сүруге тырысады. Және, әрине, эволюция процесінде олар шабуылдың кез келген түрінен қорғанудың көптеген әдістерін әзірледі.

Біздің күнделікті өміріміздегі төзімді микроорганизмдердің көзі медицина мен ауыл шаруашылығы болып табылады. Медицина, өйткені 1942 жылдан бастап адамдардың 3 ұрпағы үшін антибиотиктер бәрін емдеу үшін қолданылған. мүмкін аурулар. Әрине, антибиотиктерсіз істеу мүмкін емес. Кез келген операция, кез келген инфекцияны емдеу бактерияға қарсы препаратты тағайындауды талап етеді. Мұндай препаратты әр қабылдағанда микроорганизмдердің бір бөлігі өледі, бірақ тірі қалған бөлігі қалады. Бұл келесі ұрпаққа қарсылықты береді. Уақыт өте келе супербактериялар немесе супер инфекциялар пайда болады - дерлік кез келген антибиотикке иммунитеті бар микроорганизмдер. Мұндай супербактериялар біздің күнделікті өмірімізде пайда болды және өкінішке орай, олар құрбандардың мол өнімін жинауда.

Мәселенің екінші көзі – ауыл шаруашылығы. Барлық антибиотиктердің 80-90% медицинада немесе адамдарға қолданылмайды. Антибиотиктер іс жүзінде малға беріледі, әйтпесе салмақ қосылмайды және жануар ауырады. Басқаша болуы мүмкін емес, өйткені біз миллиондаған ірі қараны шектеулі кеңістікте жинап, оларды табиғи емес жағдайларда ұстаймыз және ағзаның бұл түріне табиғат бермеген азықтармен тамақтандырамыз. Антибиотиктер - бұл Скотттың ауырмайтынына және салмақ қосатынына кепілдік. Нәтижесінде ондаған мың тонна антибиотиктер табиғатта аяқталады және сол жерде төзімді штаммдарды таңдау басталады, олар бізге тамақпен қайтарылады.

Әрине, бәрі оңай емес, мәселе тек медицина мен ауыл шаруашылығында ғана емес. Мұнда туризм мен әлемдік экономика өте маңызды рөл атқарады (азық-түлік, кейбір шикізат, тыңайтқыштар бір елден екінші елге тасымалданған кезде). Мұның бәрі супербактериялардың таралуын қандай да бір жолмен бөгеу мүмкін емес.

Шын мәнінде, біз бір үлкен ауылда тұрамыз, сондықтан бір елде пайда болған супермикробтың бір түрі басқа елдерде үлкен проблемаға айналады.

Дәрігердің рецептісіз дәрі-дәрмектерді қолдану сияқты антибиотиктерге төзімділіктің дамуының маңызды себебін атап өткен жөн. Американдық статистикаға сәйкес, антибиотиктерді қабылдау жағдайларының шамамен 50% -ы байланысты вирустық инфекциялар. Яғни, кез келген суық және адам бактерияға қарсы препаратты қолдана бастайды. Оның тиімсіздігі ғана емес (антибиотиктер вирустарға әсер етпейді!!!), сонымен қатар инфекциялардың төзімді түрлерінің пайда болуына әкеледі.

Ақырында, көптеген адамдар үшін таңқаларлық болып көрінетін мәселе. Бізде жаңа антибиотиктер қалмады. Фармацевтикалық компанияларжаңа бактерияға қарсы препараттарды жасау қызық емес. Даму әдетте 10 жылға дейін қажырлы еңбекті, көп инвестицияны қажет етеді және ақырында, бұл дәрі нарыққа түссе де, қарсылық бір-екі жылдан кейін пайда болмайтынына ешқандай кепілдік бермейді.

Шын мәнінде, біздің медициналық арсеналымызда көп жылдар бұрын жасалған антибиотиктер бар. Біздің медициналық тәжірибемізде 30 жылдан бері түбегейлі жаңа антибиотиктер пайда болған жоқ. Бізде бар нәрсе өзгертілген және қайта өңделген ескі нұсқалар.

Ал қазір бізде айтарлықтай күрделі жағдай бар. Біз қалай өмір сүру, қалай аман қалу және ең күтпеген жағдайларға қалай әрекет ету туралы өз түсінігі бар микроорганизмдердің орасан зор санымен бәсекеге түсуге менмендікпен кірістік. Оның үстіне, біздің антибиотиктер, тіпті ең химиялық заттар да микроәлем үшін үлкен жаңалық емес. Өйткені, олардың массасында, антибиотиктер, бұл микрокосманың тәжірибесі. Біз микробтардың бір-бірімен қалай күресетінін байқаймыз және қорытынды жасай отырып, бактерияға қарсы препарат жасаймыз (мысалы, пенициллин). Бірақ бұл туралы тіпті антибиотикті ойлап тапқан сэр Александр Флемингтің өзі ескертті белсенді пайдалануантибиотиктер оларға төзімді микроорганизмдердің штаммдарының пайда болуына себеп болатыны сөзсіз.

Жоғарыда айтылғандарға байланысты, біз бактерияға қарсы препараттарды қолдану кезінде жеке қауіпсіздіктің қарапайым ережелерін шығара аламыз:

1. Сіз немесе жақын адамдарыңыз жөтелсе, антибиотикті қолдануға асықпаңыз.
2. Дәрігер тағайындаған антибиотиктерді ғана қолданыңыз.
3. Сатып алу дәрі-дәрмектертек дәріханаларда.
4. Егер сіз препаратты қабылдауды бастасаңыз, емдеудің бүкіл курсын аяқтауды ұмытпаңыз.
5. Антибиотиктерді жинақтамаңыз, әр дәрінің өзінің жарамдылық мерзімі бар.
6. Антибиотиктерді басқа адамдармен бөліспеңіз. Әрбір адам бір немесе басқа препаратты жеке таңдайды.

Соңғы жылдары ауруханаішілік инфекциялар грам-теріс микроорганизмдерден туындайды. Enterobacteriaceae және Pseudomonas тұқымдасына жататын микроорганизмдер ең үлкен клиникалық мәнге ие болды. Энтеробактериялар тұқымдасынан Escherichia, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia тектес микроорганизмдер - қоздырғыш ретінде әдебиетте жиі атала бастады. операциядан кейінгі асқынулар, сепсис, менингит. Энтеробактериялардың көпшілігі оппортунистік микроорганизмдер болып табылады, өйткені әдетте бұл бактериялар (Serratia тұқымдастарынан басқа) ішек микрофлорасының облигатты немесе өтпелі өкілдері болып табылады, әлсіреген науқастарда белгілі бір жағдайларда инфекциялық процестерді тудырады.

Үшінші ұрпақтың цефалоспориндерге төзімділігі бар грамтеріс ішек таяқшалары алғаш рет 1980 жылдардың ортасында Батыс Еуропада анықталды. Осы штаммдардың көпшілігі (Klebsiella pneumoniae, басқа Klebsiella түрлері және ішек таяқшалары) цефамициндер мен карбапенемдерден басқа барлық бета-лактамды антибиотиктерге төзімді болды. Кең спектрлі бета-лактамазалар туралы ақпаратты кодтайтын гендер плазмидаларда локализацияланған, бұл грамтеріс бактериялар арасында кең спектрлі бета-лактамазалардың таралу мүмкіндігін жеңілдетеді.

Кең спектрлі бета-лактамазаларды шығаратын энтеробактериялардан туындаған ауруханаішілік инфекциялардың эпидемиясын зерттеу бұл штаммдардың үшінші ұрпақ цефалоспориндерін көп қолданудан туындағанын көрсетті.

Грам-теріс таяқшалардағы кең спектрлі бета-лактамазалардың таралуы мыналарға байланысты өзгереді. әртүрлі елдержәне қолданылатын антибиотиктер ауқымына жиі тәуелді бір елдегі мекемелер арасында. АҚШ-тағы үлкен зерттеуде E. coli және K. pneumoniae клиникалық штамдарының 1,3-8,6% цефтазидимге төзімді болды. Осы зерттеудегі кейбір изоляттар мұқият зерттелді және штаммдардың 50% дерлік төзімділік кеңейтілген спектрлі бета-лактамаза өндірісіне байланысты екені анықталды. Осы уақытқа дейін 20-дан астам кеңейтілген спектрлі бета-лактамазалар анықталды.

Кең спектрлі бета-лактамаза өндіретін бактериялар тудыратын инфекциялар үшін микробқа қарсы терапияның клиникалық сынақтары іс жүзінде жоқ және осы патогендерге арналған бақылау деректер банкі тек анекдоттық жағдай туралы есептерден және эпидемиологиялық зерттеулердің шектеулі ретроспективті ақпаратынан тұрады. Осы ферменттерді шығаратын грамтеріс бактериялар тудыратын ауруханаішілік эпидемияларды емдеу туралы деректер кейбір инфекцияларды (мысалы, зәр шығару жолдарының инфекцияларын) цефалоспориндермен емдеуге болатындығын көрсетеді. төртінші ұрпақжәне карбапенемдер, бірақ ауыр инфекциялар мұндай емдеуге әрқашан қолайлы бола бермейді.

Патоген ретінде энтеробактерия рөлінің күрт артуы байқалады. Enterobacter spp. терапия кезінде бета-лактамды антибиотиктерге төзімділікке ие болу қабілетіне байланысты және ол инактивациялаушы ферменттерге (бета-лактамазаларға) байланысты. Көп дәріге төзімді штаммдардың пайда болуы екі механизм арқылы жүреді. Бірінші жағдайда микроорганизмге фермент индукторы (мысалы, бета-лактамды антибиотик) және жоғары деңгейлерқарсылық индуктор (антибиотик) болғанша дамиды. Екінші жағдайда ол дамиды спонтанды мутациямикробтық жасушада тұрақты депрессиялық күйге дейін. Клиникалық түрде емдеудің сәтсіздігінің барлық дерлік көріністері осымен түсіндіріледі. Индукцияланған бета-лактамазалар антибиотиктермен емдеу кезінде мультирезистенттіліктің дамуын тудырады, оның ішінде цефалоспориндердің екінші (цефамандол, цефокситин) және үшінші (цефтриаксон, цефтазидим) ұрпақтары, сондай-ақ антипсевдомональды пенициллиндер (тикарциллин және пиперациллин).

Жаңа туған нәрестелердің реанимация бөлімшесінде ауруханаішілік инфекциялардың өршуі туралы есеп кең спектрлі цефалоспориндерді күнделікті қолдану төзімді организмдердің пайда болуына қалай әкелетінін көрсетеді. 11 жыл бойы ампициллин мен гентамицин күдікті сепсиске стандартты эмпирикалық препараттар болған бұл бөлімшеде K. pneumoniae гентамицинге төзімді штаммдарынан туындаған ауыр инфекциялар пайда бола бастады. Гентамицин цефотаксиммен ауыстырылып, ошақ жойылды. Бірақ цефотаксимге төзімді E.cloacae тудырған ауыр инфекциялардың екінші өршуі 10 аптадан кейін пайда болды.

Хойсер және т.б. орталық инфекцияларда цефалоспориндерді эмпирикалық қолданудың қауіптілігі туралы ескертеді жүйке жүйесіиндукцияланатын бета-лактамазалары болуы мүмкін грамтеріс микроорганизмдерден туындаған. Осыған байланысты бета-лактамазаларға (триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем) сезімтал емес балама препараттар ұсынылады. Аминогликозидтерді немесе басқа антибиотиктерді қосу арқылы біріктірілген ем Enterobacter тудыратын ауруларды емдеуде цефалоспоринмен монотерапияға қолайлы балама болуы мүмкін.

1980 жылдардың ортасында K.pneumoniae штамдары бета-лактамазалардың гидролиздік әсеріне абсолютті тұрақты деп саналған цефотаксимге, цефтриаксонға және цефтазидимге төзімді болып көрінетіндіктен, Klebsiella инфекциясы Франция мен Германияда емдік проблемаға айналды. Бұл бактерияларда бета-лактамазалардың жаңа сорттары табылды. Жоғары төзімді Klebsiella жара инфекцияларының және сепсистің ауруханаішілік эпидемиясын тудыруы мүмкін.

Pseudomonas антибиотиктерге төзімділіктің дамуы тұрғысынан ерекшелік емес. P.aeruginosa-ның барлық штамдарының генетикалық кодында цефалоспориназа гені бар. Псевдомоназға қарсы пенициллиндерден қорғау үшін оларға TEM-1-бета-лактамазасы бар плазмидаларды импорттауға болады. Сондай-ақ антипсевдомонас пенициллиндері мен цефалоспориндерді гидролиздейтін ферменттердің гендері плазмидалар арқылы беріледі. Аминогликозидинді белсендіретін ферменттер де сирек емес. Барлық аминогликозидтердің ішіндегі ең тұрақтысы амикациннің өзі дәрменсіз. Барлық аминогликозидтерге төзімді P. aeruginosa штамдары барған сайын көбейіп барады және муковисцидозды және күйікпен ауыратын науқастарды емдеуде дәрігер үшін бұл жиі шешілмейтін мәселе болып табылады. P.aeruginosa имипенемге де төзімді.

Haemophilus influenzae - цефалоспориндер қанша уақыт жұмыс істейді?

Бактериялардың антибиотиктерге төзімділігімен күресу

Бета-лактамазалар (мысалы, хинолондар) әсер етпейтін жаңа химиялық құрылымдардың антибиотиктерін синтездеу немесе белгілі табиғи құрылымдардың химиялық трансформациясы;

Бета-лактамазалардың гидролитикалық әсеріне төзімді жаңа бета-лактамды антибиотиктерді іздеу (жаңа цефалоспориндер, монобактамдар, карбапенемдер, тиемицин);

Бета-лактамаза ингибиторларының синтезі.

Бета-лактамаза ингибиторларын қолдану белгілі антибиотиктердің артықшылықтарын сақтайды. Бета-лактамды құрылымдар бета-лактамазаны тежей алады деген идея 1956 жылы пайда болғанымен, ингибиторларды клиникалық қолдану ашылғаннан кейін 1976 жылға дейін басталған жоқ. клавулан қышқылы. Клавулан қышқылы бета-лактамазалардың қайтымсыз басылуын тудыратын «суицидтік» фермент ингибиторы ретінде әрекет етеді. Бета-лактамазаның бұл тежелуі бета-лактамды антибиотик пенициллинді байланыстыратын ақуыздармен байланысатын реакцияға ұқсас ацилдену реакциясы арқылы жүреді. Құрылымдық жағынан клавулан қышқылы бета-лактамды қосылыс болып табылады. Микробқа қарсы қасиеттері жоқ, ол бета-лактамазаларды қайтымсыз байланыстырады және оларды тоқтатады.

Клавулан қышқылын бөліп алғаннан кейін басқа бета-лактамаза тежегіштері (сульбактам және тазобактам) алынды. Бета-лактамды антибиотиктермен (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин және т.б.) біріктірілгенде олар бета-лактамаза түзетін микроорганизмдерге қарсы белсенділіктің кең спектрін көрсетеді.

Микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімділігімен күресудің тағы бір жолы – халықаралық ескерту желісін құру арқылы төзімді штаммдардың таралуына мониторингті ұйымдастыру. Қоздырғыштарды анықтау және олардың қасиеттерін, оның ішінде антибиотиктерге сезімталдықты немесе тұрақтылықты анықтау барлық жағдайларда, әсіресе ауруханаішілік инфекцияны тіркеу кезінде жүргізілуі керек. Мұндай зерттеулердің нәтижелері әрбір перзентхана, аурухана, шағын аудан, қала, облыс және т.б. Алынған эпидемиологиялық жағдай туралы мәліметтер емдеуші дәрігерлердің назарына мерзімді түрде жеткізілуі керек. Бұл штаммдардың көпшілігі сезімтал болатын баланы емдеуде дұрыс препаратты таңдауға мүмкіндік береді және осы аймақта немесе медициналық мекемеде штаммдардың көпшілігі төзімді болатынын тағайындамауға мүмкіндік береді.

Микроорганизмдердің бактерияға қарсы препараттарға төзімділігін дамытуды шектеуге белгілі бір ережелерді сақтау арқылы қол жеткізуге болады, олардың ішінде:

Ұтымды негізделген антибиотикалық терапияны жүргізу, оның ішінде көрсетілімдер, сезімталдық пен төзімділік деңгейіне қарай мақсатты таңдау, доза (төмен доза қауіпті!), ұзақтығы (аурудың суретіне және жеке жағдайға сәйкес) - мұның бәрі дәрігерлердің біліктілігін арттыруды қамтиды. ;

Біріктірілген терапияға оны көрсеткіштерге сәйкес қатаң түрде қолдану орынды;

Дәрілік заттарды қолдануға шектеулерді енгізу («кедергі саясаты»), бұл қазірдің өзінде қолданылған препараттардың тиімділігі болмаған жағдайда ғана препаратты қолдану туралы клиникалар мен микробиологтар арасындағы келісімді білдіреді (резервтік антибиотиктер тобын құру). .

Қарсыласудың дамуы кең таралуының сөзсіз салдары болып табылады клиникалық қолданумикробқа қарсы заттар. Бактериялардың антибиотиктерге төзімділігін арттыру механизмдерінің әртүрлілігі таң қалдырады. Мұның бәрі төзімділіктің дамуын барынша азайтуға және ең көп анықтауға бағытталған қолда бар препараттарды қолданудың тиімді жолдарын іздеуге күш салуды талап етеді. тиімді әдістеркөп дәріге төзімді микроорганизмдерден туындаған инфекцияларды емдеу.

АНТИБИОТИКТЕР ЖӘНЕ ХИМОТЕРАПИЯ, 1998-N4, 43-49 бет.

ӘДЕБИЕТ

2. Алтын H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453 жж.

3. АҚШ бекіткен жаңа микробқа қарсы агенттер. 1994 жылы Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1995; 39:1010.

4. Коэн М.Л. Ғылым 1992; 257:1050-1055.

5 Гиббонс A. Сол жерде 1036-1038.

6 Хоппе Дж.Е. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:108-113.

7. Леджиадро Р.Дж. Curr Probl Pediatr 1993; 23:315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1996; 40:1208-1213.

10. Клугман К.Р. Clin Microbiol Rev 1990; 3:171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42:613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:490-494.

13. Фридланд И.Р., Истре Г.Р. Сол жерде 1992; 11:433-435. 14. Джейкобс М.Р. Clin Infect Dis 1992; 15:119-127.

15. Шрайбер Дж.Р., Джейкобс М.Р. Педиатрлық клиникалар Солтүстік Ам 1995; 42:519-537.

16. Брэдли Дж.С., Коннор Дж.Д. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:871-873.

17. Каталондық М.Дж., Фернандес М., Васкес А. және т.б. Clin Infect Dis 1994; 18:766-770.

18. Слоас М.М., Баррет Ф.Ф., Чесни П.Дж. т.б. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. т.б. Сол жерде 1994; 13:281-286.

20. Мейсон Э.О., Каплан С.Л., Ламберхт Л.Б. т.б. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1992; 36: 1703-1707 жж.

21. Райс Л.Б., Шлэйс Д.М. Pediatric Clin Nothing Am 1995; 42:601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125:392-400.

23. Шей Д.К., Голдманн Д.А., Джарвис В.Р. Балалар клиникасы Солтүстік Ам 1995; 42:703-716.

24. Гейнс Р., Эдвардс Дж. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Жабдық: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268:2563-2564.

26. Шей Д.К., Малони С.А., Монтекальво М. және т.б. J Infect Dis 1995; 172:993-1000.

27. Ландман Д., Мобаракай Н.В., Куале Дж.М. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1993; 37: 1904-1906 жж.

28. Шлаес Д.М., Эттер Л., Гуттман Л. Сол жерде 1991; 35:770-776.

29. Contr and Prevention орталықтары 1994; 59: 25758-25770.

30. Ауруханада инфекциямен күресу бойынша кеңес беру қызметі. Infect Control Hosp Epid 1995; 16:105-113.

31. Джонс Р.Н., Керберг Е.Н., Эрвин М.Е., Андерсон С.С. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:203-215.

32. Веаси Г.Л., Тани Л.Ю., Хилл Х.Р. J Pediatr 1994; 124:9—13.

33. Гербер М.А. Балалар клиникасы Солтүстік Ам 1995; 42:539-551.

34. Миямото Ю., Такизава К., Мацушима А. және т.б. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1978; 13:399-404.

35. Гербер М.А. Педиатрия 1996; 97: Suppl: 2-бөлім: 971-975.

36. Восс А., Милатович Д., Уолрауч-Шварц Ц. және т.б. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:50-55.

37. Морейра Б.М., Даум Р.С. Балалар клиникасы Солтүстік Ам 1995; 42:619-648. 38. Meyer R. Pädiatr Prax 1994; 46:739-750.

39. Накуб М.Х., Накуб М.Т., Флорной Д.Дж. Химиотерапия 1993; 39:400-404.

40. Уолш Т.Дж., Стэндифорд Х.К., Реболи А.К. т.б. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1993; 37:1334-1342.

41. Хилл R.L.R., Дакворт Дж.Дж., Кейсвелл М.В. J Antimicrob Chemother 1988; 22:377-384.

42. Толтцис П., Блюмер Дж.Л. Балалар клиникасы Солтүстік Ам 1995; 42:687-702.

43. Филиппон А., Лабиа Р., Джейкоби Г. Микробқа қарсы агенттер Химия 1989; 33:1131-1136.

44 Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Сол жерде 1991; 35: 1576-1581 жж.

45. Мейер К.С., Урбан С., Иган Дж.А. т.б. Энн Интерн Мед 1993; 119:353-358.

46. ​​Буш К., Якоби Г.А., Медейрос А.А. Микробқа қарсы агенттер Chemother 1995; 39:1211-1233.

47. Девер С.А., Дермоди Т.С. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Брайан С.С., Джон Дж.Ф., Пай М.С. т.б. Am J Dis Child 1985; 139:1086-1089.

49. Хойсер М.Ф., Паттерсон Дж.Е., Куритца А.П. т.б. Pediatr Infect Dis J 1990; 9:509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. т.б. J Hosp Infect 1992; 22:197-205.

51. Реиш О., Ашкенази С., Наор Н. және т.б. Сол жерде 1993; 25:287-294.

52. Моеллинг Р.С. J Antimicrob Chemother 1993; 31: A қосымшасы: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42:717-735.

54. Шаад У.Б. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143:1135-1144.