Agamaglobulinemija ukazuje na leziju. Brutonova bolest: simptomi, vrste, uzroci, dijagnostičke metode. Klinička slika bolesti

Brutonova bolest je primarna humoralna imunodeficijencija koja je nastala uslijed mutacija gena koji se nasljeđuje, zbog čega je ljudski organizam podložniji raznim zaraznim bolestima, budući da tijelo ne proizvodi dovoljno imunoloških molekula, tzv. imunoglobulini, koji su potrebni za zaštitu tijela od bakterija.

Američki pedijatar Ogden Bruton prvi je opisao ovu bolest 1952. godine. Bio je to dječak koji je bolovao od Brutonove bolesti koji je bio bolestan od raznih zaraznih bolesti. Negdje od 4. godine imao je upalu pluća oko 14 puta, liječio se od upale srednjeg uha, meningitisa i sepse. Analiza nije otkrila antitijela. Grupa znanstvenika 1993. godine samostalno je provela eksperiment, kao rezultat kojeg je dokazano da je X-vezani kromosom nastao kao rezultat mutacije gena za nereceptorsku tirozin kinazu, kasnije je postao poznat kao Brutonov tirozin kinaza.

Uzroci

Agamaglobulinemija (Brutonova bolest) je prilično rijetka bolest koja pogađa uglavnom muškarce, u rijetkim slučajevima može biti i žena. Provocira se na genetskoj razini, ova bolest je ograničena na X kromosom, što rezultira blokadom rasta savršeno zdravih imunoloških pre-B stanica, takozvanih B-limfocita. To je izravno povezano s pojavom defekta tirozin kinaze. Sudjeluje u transdukciji sazrijevanja B-limfocita. Gen s defektom nalazi se na granici kromosoma Xq21. Kako bi imunoglobulini u potpunosti zaštitili tijelo od raznih virusa i bakterija, potrebna je dovoljna proizvodnja istih u krvi. No, zbog ove bolesti, proizvodnja imunoglobulina se usporava ili potpuno zaustavlja. U pravilu se bolest manifestira kada je dijete starije od šest mjeseci i ima karakter kronične i rekurentne bolesti bronhopulmonalnog aparata. Često se javljaju alergijske reakcije za lijekove.

Ljudi koji su izloženi ovoj bolesti imaju vrlo visok rizik od infekcije bakterijama kao što su: Haemophilus influenzae, streptokoki, pneumokoki. Vrlo često, kao posljedica popratnih infekcija, zahvaćeni su gastrointestinalni trakt, pluća, koža, gornji dišni putovi, zglobovi. Postoji velika vjerojatnost da i rodbina bolesnika može biti zahvaćena ovom bolešću, budući da je Brutonova bolest nasljedna.

Simptomi

Bolest može biti popraćena nizom sljedećih simptoma: bolesti gornjeg dijela dišni put, lezije kože, konjunktivitis (upala očna jabučica), bronhitis, upala pluća itd. Najčešće se ovi simptomi opažaju kod djece u dobi od 4 godine. Može se primijetiti i u nizu simptoma bronhiektazije – proširenosti bronha i napadima astme, i to bez razloga. Tijekom razdoblja bolesti, pacijenti nemaju povećanje limfnih čvorova, ne pate od hiperplazije tonzila, adenoida. Agamaglobulinemija nastaje zbog mutacije gena X kromosoma koji kodira Brutonovu tirozin kinazu (tkB, Btk - Brutontyrosinekinase). tkb uzima vrlo važnost u razvoju i sazrijevanju B-limfocita. Antitijela i B-limfociti ne mogu se formirati bez TKB-a, tako da dječaci mogu imati vrlo male krajnike i ne razvijati se Limfni čvorovi. Ova bolest obično je sklona ponavljajućim gnojnim infekcijama pluća, paranazalnih sinusa, kože s inkapsuliranim bakterijama (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), a postoji i velika vjerojatnost oštećenja središnjeg živčani sustav, zbog cijepljenja živim oralnim cjepivom protiv dječje paralize, Echo i Coxsackie virusima. Te se infekcije obično javljaju kao progresivni dermatomiozitis, koji može, ali i ne mora biti popraćen encefalitisom.

Dijagnostika

Postavite dijagnozu protočnom citometrijom za mjerenje broja B-limfocita koji cirkuliraju u krvi. Provodi se imunoelektroforeza seruma, pomoću nefelometrije, mjeri se količina imunoglobulina sadržanih u krvi.

Liječenje

Tijekom liječenja pacijentu se intravenozno daju imunoglobulinski pripravci od 400 mg na 1 kg tjelesne težine za jačanje i održavanje imunološki sustav općenito, a također koriste i antibiotike, koji inhibiraju i usporavaju širenje i razvoj raznih bakterija. Od posebne je važnosti pravodobno provođenje antibiotske terapije, ako naglo dođe do progresije zaraznog procesa, a uz zamjenu antibiotika, poželjno je liječiti bronhiektazije. S intravenskim liječenjem, dobrobit bolesnika koji pate od agamaglobulinemije dovoljno se poboljšava. Prognoza oporavka bit će povoljna ako se u ranoj fazi bolesti propisuje adekvatno i prikladno liječenje. Ali ako se liječenje ne započne na vrijeme, postoji velika vjerojatnost da teške popratne bolesti mogu dovesti do smrti pacijenta.

Nasljedna hipogamaglobulinemija zahtijeva parenteralnu antimikrobnu terapiju. Za najbolje rezultate treba ga provoditi istodobno s popratnom ili zamjenskom terapijom. Trajanje liječenja antibioticima je otprilike 10-14 dana, ali se može povećati i do 21 dan. Najčešći antimikrobna sredstva koji se koriste u liječenju su cefalosporini, aminoglikozidi, sulfonamidi i penicilinski antibiotici.

Iz povijesti bolesti

Slučaj koji je zabilježen 1985. godine. Rođena je muška beba normalne težine 3500 g i visine 53 cm, porod je prošao uspješno bez odstupanja od norme. Majka je, budući da je bila trudna, bolovala od ARVI u 4 mjeseca. U prvom mjesecu života dječak je imao konjuktivitis. Nakon 1 godine dječak postaje redoviti bolesnik s dijagnozom akutnih respiratornih infekcija, bronhitisa s zagušljivim kašljem, sa stabilnim enterokolitisom. U dobi od 2 godine dijete boluje od pneumokoknog meningitisa. I on će se suočiti s generaliziranim edemom u dobi od 5 godina, postoji i povećana kratkoća daha, cijanoza. Ima bolove u zglobovima i srcu. Pregledane su jetra i slezena i njihova veličina se povećala nekoliko puta, beba je hitno hospitalizirana. Nakon temeljitog laboratorijskog pregleda uzete su pretrage u kojima je utvrđena izražena limfocitopenija, kao i tragovi imunoglobulina svih klasa. Prije hospitalizacije provedeno je antibiotsko liječenje kako bi se uklonio žarište infekcija. S obzirom na ovu bolest korišten je intravenski imunoglobulin, uključujući i antibiotsku terapiju. Stanje bolesnika se nakon odgovarajućeg liječenja poboljšalo, u tijelu gotovo da nije ostalo žarišta infekcija. I godinu dana nakon bolesti, pacijent je ponovno hospitaliziran, ali s obostranim konjunktivitisom, kao i bronhopneumonijom. Liječenje je ponovljeno intravenskim gama globulinom, istovremeno s antibiotskom terapijom. Nakon tretmana bolesnik je otpušten uz slijedeće preporuke: kontinuirani unos gama globulina uz pažljivo praćenje razine u krvi. U isto vrijeme, dječakovi roditelji su apsolutno zdravi.

- Riječ je o nasljednoj bolesti kod koje se razvija teška primarna imunodeficijencija (kvar imunološke obrane organizma) uz izraženo smanjenje razine gama globulina u krvi. Bolest se obično manifestira u prvim mjesecima i godinama djetetova života, kada se počinju razvijati ponovljene bakterijske infekcije: upala srednjeg uha, sinusitis, upala pluća, pioderma, meningitis, sepsa. Kada se pregledaju u perifernoj krvi i koštanoj srži, serumski imunoglobulini i B-stanice praktički odsutni. Liječenje agamaglobulinemije je doživotna nadomjesna terapija.

ICD-10

D80 Imunodeficijencije s dominantnim nedostatkom antitijela

Opće informacije

Agamaglobulinemija (nasljedna hipogamaglobulinemija, Brutonova bolest) je urođeni nedostatak humoralnog imuniteta uzrokovan mutacijama staničnog genoma, što dovodi do nedovoljne sinteze B-limfocita. Kao rezultat toga, poremećeno je stvaranje imunoglobulina svih klasa, a njihov sadržaj u krvi naglo se smanjuje dok potpuno ne izostane, a razvija se primarna imunodeficijencija. Niska reaktivnost imunološkog sustava dovodi do razvoja teških ponavljajućih gnojno-upalnih bolesti ORL organa, bronha i pluća, gastrointestinalnog trakta i moždane ovojnice. Brutonova bolest se javlja isključivo u dječaka i javlja se u oko 1-5 od milijun novorođenčadi, bez obzira na rasu ili etničku skupinu.

Uzroci

X-vezani oblik nasljedne agamaglobulinemije nastaje zbog oštećenja jednog od gena X kromosoma (nalazi se na Xq21.3-22.2). Ovaj gen je odgovoran za sintezu enzima tirozin kinaze, koji je uključen u stvaranje i diferencijaciju B stanica. Kao rezultat mutacija ovog gena i blokiranja sinteze Brutonove tirozin kinaze, poremećeno je stvaranje humoralnog imuniteta. Kod agamaglobulinemije mladi oblici (pre-B stanice) su prisutni u koštanoj srži, te je poremećena njihova daljnja diferencijacija i ulazak u krvotok. Sukladno tome, proizvodnja svih klasa imunoglobulina praktički se ne proizvodi, a djetetovo tijelo postaje bespomoćno kada prodiru patogene bakterije (najčešće su to streptokoki, stafilokoki i Pseudomonas aeruginosa).

Sličan mehanizam poremećaja bilježi se i u slučaju drugog oblika nasljedne agamaglobulinemije – povezane s X kromosomom i manjkom hormona rasta. Autosomno recesivni oblik razvija se kao rezultat mutacija u nekoliko gena (µ-teški lanci, gen λ5/14.1, gen adapterskog proteina i gen signalne molekule IgA).

Klasifikacija

Postoje tri oblika nasljedne agamaglobulinemije:

• povezan s X kromosomom (85% svih slučajeva kongenitalne hipogamaglobulinemije, zahvaćeni su samo dječaci)
• autosomno recesivni sporadični švicarski tip (javlja se u dječaka i djevojčica)
• agamaglobulinemija povezana s X kromosomom i nedostatkom hormona rasta (vrlo rijetko i samo u dječaka)

Simptomi agamaglobulinemije

Smanjena reaktivnost humoralnog imuniteta kod agamaglobulinemije dovodi do razvoja ponovljenih gnojno-upalnih bolesti već u prvoj godini života djeteta (obično nakon dojenje- u dobi od 6-8 mjeseci). Istodobno, zaštitna antitijela od majke više ne ulaze u djetetov organizam, a vlastiti imunoglobulini se ne proizvode. Do dobi od 3-4 godine upalni procesi postaju kronični sa tendencijom generalizacije. Gnojna infekcija u agamaglobulinemiji može utjecati razna tijela i sustavi.

Na dijelu ORL organa, gnojni sinusitis, etmoiditis, upala srednjeg uha nisu neuobičajeni, a gnojna upala srednjeg uha često se razvija u prvoj godini života djeteta, a sinusitis - u 3-5 godina. Od bolesti bronhopulmonalnog sustava uočavaju se ponovljeni bronhitis, upala pluća, apscesi pluća.

Često postoji lezija gastrointestinalnog trakta s upornim proljevom (proljevom) uzrokovanom kroničnim infektivnim enterokolitisom (glavni uzročnici su campylobacter, giardia, rotavirus). Na koži se nalaze impetigo, mikrobni ekcem, rekurentna furunkuloza, apscesi i flegmoni.

Nerijetko dolazi do oštećenja očiju (gnojni konjunktivitis), usne šupljine (ulcerozni stomatitis, gingivitis), mišićno-koštanog sustava (osteomijelitis, gnojni artritis). Općenito, kliničku sliku agamaglobulinemije karakterizira kombinacija uobičajeni simptomi uočeno u gnojnoj infekciji ( toplina tijelo, zimica, bolovi u mišićima i glavobolja, opća slabost, poremećeni san i apetit i dr.) i znakovi oštećenja određenog organa (kašalj, otežano disanje, otežano disanje nosom, gnojni iscjedak, proljev i dr.).

Komplikacije

Svaka zarazna i somatska bolest u bolesnika s imunodeficijencijom je teška, dugotrajna i popraćena komplikacijama. Teški tijek agamaglobulinemije može biti kompliciran razvojem meningitisa, virusnog encefalomijelitisa, paralitičkog poliomijelitisa nakon cijepljenja i sepse. U pozadini bolesti, vjerojatnost razvoja autoimunih i onkološke bolesti. Smrt bolesnika često nastaje od infektivno-toksičnog šoka.

Dijagnostika

Tijekom kliničkog pregleda pacijenta od strane alergologa-imunologa, otkrivaju se znakovi gnojno-upalne lezije određenog organa (tkiva) i simptomi koji potvrđuju smanjenu reaktivnost imunološkog sustava: hipoplazija krajnika, smanjenje perifernih limfnih čvorova. Izraženi su i znakovi zaostajanja u tjelesnom razvoju djeteta.

Laboratorijski test krvi otkriva izraženo smanjenje razine imunoglobulina u imunogramu (IgA i IgM< 20 мг/дл – снижение в сто раз, IgG < 200 мг/дл – в десять раз) или их полное отсутствие. В периферической крови обнаруживается глубокий дефицит B-клеток (менее 1%), в костном мозге практически отсутствуют плазмоциты. Что касается клеточного иммунитета, то содержание T-лимфоцитов может быть в норме. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани герминативные (зародышевые) центры и плазматические клетки отсутствуют.

Diferencijalna dijagnoza nasljedne agamaglobulinemije provodi se s drugim primarnim i sekundarnim stanjima imunodeficijencije (genetski poremećaji, infekcija HIV-om i citomegalovirusom, kongenitalna rubeola i toksoplazmoza, maligne neoplazme i sistemski poremećaji, imunodeficijencija zbog intoksikacije). lijekovi i tako dalje.).

Liječenje agamaglobulinemije

Potreban životni vijek zamjenska terapija lijekovi koji sadrže antitijela. Obično se koristi intravenski imunoglobulin, au nedostatku nativna plazma zdravih trajnih darivatelja. S prvom dijagnozom agamaglobulinemije, supstitucijsko liječenje provodi se u načinu zasićenja sve dok razina IgG imunoglobulina ne bude iznad 400 mg/dl, nakon čega, u nedostatku aktivnog gnojnog upalni proces u organima i tkivima, možete prijeći na terapiju održavanja uz uvođenje profilaktičkih doza lijekova koji sadrže imunoglobuline.

Svaka epizoda gnojne bakterijske infekcije, bez obzira na lokalizaciju upalnog procesa, zahtijeva odgovarajuću antibiotsku terapiju koja se provodi istodobno sa supstitucijskim liječenjem. Češće se s agamaglobulinemijom koriste antibakterijska sredstva iz skupine cefalosporina, aminoglikozidi, makrolidi, kao i antibiotici. serija penicilina. Trajanje liječenja u ovom slučaju je nekoliko puta veće od standarda za ovu bolest.

Simptomatsko liječenje provodi se uzimajući u obzir specifičnu leziju određenog organa (pranje paranazalnih sinusa antisepticima, izvođenje vibracijske masaže prsa te posturalna drenaža kod bronhitisa i pneumonije itd.).

Prognoza

Ako se agamaglobulinemija otkrije u ranoj dobi prije pojave teških komplikacija i na vrijeme se započne nadomjesna terapija primjerena stanju bolesnika, moguće je spasiti normalna slikaživot dugi niz godina. Međutim, u većini slučajeva dijagnoza nasljednih poremećaja humoralnog imuniteta provodi se prekasno, kada su se već razvile ireverzibilne kronične gnojno-upalne bolesti organa i sustava tijela. U ovom slučaju, prognoza za agamaglobulinemiju je nepovoljna.

Brutonova bolest (kongenitalna agamaglobulinemija, X-vezana agamaglobulinemija) je primarna humoralna imunodeficijencija, koja je uzrokovana mutacijskim promjenama u genu koji kodira nereceptorsku tirozin kinazu.

opće informacije

X-vezanu agamaglobulinemiju prvi je opisao 1952. iz SAD-a Ogden Bruton. Liječnik je promatrao dječaka koji je od svoje 4. godine više od deset puta bio bolestan od raznih teških zaraznih patologija, a u krvi mu nisu pronađena antitijela. Genetska priroda Brutonove bolesti utvrđena je 1993. godine.

Agamaglobulinemija pogađa samo muškarce. Bolest se dijagnosticira u 1 od 250 000 dječaka.

Uzroci

Uzrok Brutonove bolesti je prisutnost mutantnog proteina u genu koji kodira nereceptorsku tirozin kinazu (Brutonova tirozin kinaza ili TKB). Ovaj gen se nalazi na jednoj od baza X kromosoma, pa se patologija naziva X-vezana.

Bolest se nasljeđuje recesivno. Pojavljuje se samo kod dječaka, budući da njihova DNK sadrži jedan X kromosom i jedan Y kromosom. Djevojčice imaju dva X kromosoma, pa se defektni gen nadoknađuje normalnim. Ali žene su nositelji promijenjenog gena i prenose ga na svoje sinove.

U rijetkim slučajevima, Brutonova agamaglobulinemija nije nasljedna: promjene u genu koji kodira TKB javljaju se odmah nakon začeća.

Patogeneza

Nereceptorski gen tirozin kinaze odgovoran je za sazrijevanje B-limfocita, stanica koje imaju važnu ulogu u humoralnoj imunosti. U kontaktu s antigenom (virusom ili bakterijom) neke od njih se pretvaraju u plazma stanice koje proizvode antitijela (imunoglobuline), dok se druge pretvaraju u memorijske B stanice.

Brutonova agamaglobulinemija ukazuje na poraz humoralnog imuniteta. Zbog mutacije gena TKB blokira se sazrijevanje B-limfocita, zbog čega tijelo gubi sposobnost potpune proizvodnje imunoglobulina u kontaktu s infektivnim agensom. Ozbiljnost patoloških promjena može varirati od značajnog smanjenja razine antitijela u krvi do njihove potpune odsutnosti.

U pravilu, bolesnici s X-vezanom agamaglobulinemijom u perifernoj krvi pokazuju malo ili nimalo B-limfocita i nisku koncentraciju svih klasa imunoglobulina, kao i odsutnost plazma stanica u limfoidnom tkivu. Nedovoljna sinteza protutijela dovodi do činjenice da se tijelo ne može nositi s infektivnim agensima, posebice bakterijama.

Brutonovu bolest karakterizira postojanost imunološkog odgovora na virusne infekcije. Po tome se razlikuje od genetske patologije zvane agamaglobulinemija švicarskog tipa, koju karakterizira defekt stanične i humoralne imunosti. Njegov se razvoj temelji na nedostatku ili odsutnosti B- i T-limfocita, što osobu čini osjetljivom na infekcije bilo koje etiologije. Bolest pogađa oba spola.

Simptomi

Simptomi Brutonove bolesti počinju se pojavljivati ​​od 4-6 mjeseci, jer se u krvi djeteta smanjuje broj antitijela koja se prenose od majke. Glavni simptom agamaglobulinemije s nedostatkom B-stanica su kronične i rekurentne infekcije izazvane piogenim bakterijama, odnosno mikroorganizmima koji mogu uzrokovati gnojnu upalu. To uključuje pneumokoke, stafilokoke, Haemophilus influenzae i druge.

Dijete pati od bolesti gornjih dišnih puteva, dišnih puteva, gastrointestinalnog trakta, kože, potkožnog masnog tkiva i tako dalje. Najčešće patologije su upala pluća, otitis, sinusitis, konjunktivitis, ekcem, dermatomiozitis, meningitis, encefalitis.

Otpornost virusa u Brutonovoj bolesti opstaje, ali je oslabljena, što uzrokuje komplikacije. Virus hepatitisa B dovodi do progresivnog hepatitisa, rotavirus - do sindroma malapsorpcije i kronične dijareje, kontakt s virusom dječje paralize tijekom cijepljenja - do dječje paralize.

Djeca s Brutonovom bolešću sklona su alergijskim reakcijama, autoimunim bolestima, onkološkim patologijama, bolestima vezivnog tkiva (artritis velikih zglobova).

Ostale manifestacije agamaglobulinemije:

• nedostatak reakcije limfnog sustava u akutnom razdoblju bolesti;
• mala veličina tonzila;
• bronhiektazija je širenje bronha, praćeno napadima astme.

U djece s defektom humoralnog imuniteta nema hiperplazije nazofaringealnih i palatinskih tonzila.

Dijagnostika

Brutonova bolest se dijagnosticira na temelju prikupljanja anamneze, pregleda bolesnika, instrumentalne metode i laboratorijske analize. Patologiju ukazuju česte bakterijske bolesti u povijesti. Ostali znakovi agamaglobulinemije koji se mogu otkriti rendgenskim zrakama uključuju nerazvijenost (odsutnost) tonzila i limfnih čvorova, kao i promjene u strukturi slezene.

Najinformativnija metoda za dijagnosticiranje Brutonove bolesti je krvni test, posebno:

• protočna citometrija – pokazuje smanjen broj ili odsutnost B-limfocita;
• serumska imunoelektroforeza - pokazuje odsutnost frakcije gama globulina;
• nefelometrija - omogućuje vam otkrivanje nedovoljne koncentracije imunoglobulina (razina Ig A i Ig M smanjena je za 100 puta, Ig G - za 10 puta);
• opća analiza - pokazuje odstupanje od norme u broju leukocita.

Osim toga, provodi se molekularna genetska studija tijekom koje se otkriva defekt gena koji kodira nereceptorsku tirozin kinazu. Ovaj test se može provesti u fazi planiranja ili tijekom trudnoće.

Liječenje

Osnovna načela liječenja agamaglobulinemije su održavanje imunološkog sustava tijekom cijelog života i antibiotska terapija u nastanku zaraznih patologija.

Za kompenzaciju imunodeficijencije provodi se nadomjesna terapija pripravcima gama globulina. Lijekovi se daju intravenozno u dozi od 400 mg po 1 kg tjelesne težine. Cilj farmakološkog liječenja je postići koncentraciju imunoglobulina u krvi jednaku 3 g/l.

U akutnom razdoblju zarazne bolesti kod Brutonove agamaglobulinemije koriste se antibiotici: cefalosporini, sulfonamidi, penicilini, aminoglikozidi.

Prognoza

Brutonova bolest ima povoljnu prognozu uz nastavak primjene imunoglobulina i odgovarajuću antibiotsku terapiju. Neblagovremena prijava antibakterijska sredstva s pogoršanjem zaraznih bolesti, može dovesti do brzog napredovanja patološkog procesa i smrti.

Prevencija

Budući da je Brutonova agamaglobulinemija genetske prirode, njezina prevencija nije moguća. Preporučljivo je provesti genetsko savjetovanje prilikom planiranja trudnoće za parove s obiteljskom anamnezom ove bolesti.

Ako dijete ima agamaglobulinemiju, potrebno je poduzeti mjere za sprječavanje komplikacija i recidiva infekcija. To uključuje:

• sanacija kroničnih žarišta upale;
• adekvatno liječenje bolesti;
• cijepljenje samo inaktiviranim lijekovima.

verzija za tiskanje

Brutonova tirozin kinaza

Brutonova bolest je nasljedna patologija koju karakterizira nedostatak humoralnog imuniteta. kongenitalna bolest povezana s mutacijom u genu koji se nalazi na X kromosomu. Genski defekt je popraćen kršenjem stvaranja i funkcioniranja B-limfocita, neutrofila, trombocita i drugih krvnih stanica koje potječu iz koštane srži.

Brutonov sindrom je prva proučavana nasljedna imunodeficijencija u svijetu. Prvi ga je 1952. godine identificirao pedijatar Ogden Carr Bruton, koji je proučavao rekurentne infekcije pneumonije kod 8-godišnjeg dječaka. Liječnik je ustanovio da je dijete pretrpjelo još jednu svađu bakterijske bolesti i utvrdio uzrok – nedostatak gama globulina u krvi, odnosno prisutnost agamaglobulinemije.

Bruton je bio prvi liječnik koji je svom malom pacijentu dao specifičnu imunoterapiju injekcijama IgG imunoglobulina. Znanstvenici su 1993. uspjeli otkriti genetsku prirodu agamaglobulinemije, defekt gena nazvan je Brutonova tirozin kinaza.

Uzroci

Nasljeđivanje kod Brutonove bolesti

Mutacija u genu prenosi se na djecu oba spola, ali se pojavljuje samo kod dječaka, a djevojčice mogu postati nositelji. Muško dijete nasljeđuje defekt ako mu je majka nositelj, a otac zdrav, djevojčice u ovom slučaju mogu dobiti defektni gen u 50% slučajeva. Kada majka nema mutacije u genu, a otac je bolestan, sinovi se rađaju zdravi, djevojčice nasljeđuju bolest. Brutonova bolest javlja se s učestalošću od 1:250 000 muške djece.

Agamaglobulinemija je uzrokovana višestrukim mutacijama (više od 1000) gena citoplazmatske tirozin kinaze. Tirozin kinaza ima najveći učinak na sazrijevanje B-limfocita - zaštitnih stanica organizma, iako je prisutna i u drugim krvnim stanicama, ali mehanizam djelovanja mutacije na njih nije do kraja razjašnjen. Pretpostavlja se da drugi enzimi zamjenjuju tirozin kinazu u neutrofilima, trombocitima, monocitima i drugim stanicama. Brutonova tirozin kinaza se ne nalazi u T-limfocitima, stoga se T-limfociti obično razvijaju i funkcioniraju na prirodan način ili povećavaju svoju aktivnost. Za razliku od drugih patologija humoralnog imuniteta, kod Brutonove bolesti postoji nedostatak imunoglobulina svih klasa.

Patogeneza

"Slom" u Brutonovoj bolesti

Većina poremećaja gena za tirozin kinazu su točkaste mutacije koje uzrokuju abnormalnosti u proteinu nužnim za stvaranje i diferencijaciju B-limfocita. B-limfociti mogu nastati, ali ne dosežu zrele oblike, odnosno ne mogu proizvesti antitijela. Nedostatak ovih stanica rezultira nesposobnošću tijela da pruži optimalan imunološki odgovor protiv bakterija i drugih patogena. Patološka odstupanja u procesu sazrijevanja imunoloških stanica mogu se očitovati i značajnim smanjenjem i potpunim odsutnošću B-limfocita i antitijela u krvi.

Bolesnici su posebno osjetljivi na specifične bakterije - stafilokoke, pneumokoke, meningokoke, hemofilne prokariote. Do virusne infekcije postoji veća otpornost u ranoj dobi, ali s vremenom tijelo nije u stanju odoljeti virusima. Bliže adolescenciji često se manifestira sistemska bolest uzrokovana enterovirusnom infekcijom. Općenito, pacijenti su skloni autoimunim, onkološkim, zglobnim patologijama, pate od alergijskih reakcija.

Simptomi Brutonove bolesti

Početak manifestacija bolesti - djetinjstvo

Znakovi bolesti mogu se pojaviti u dobi od nekoliko mjeseci, kada tijelo djeteta prestane primati imunološka protutijela od majke, ponekad se bolest otkrije u dobi od 2-3 godine. Razvijaju se ponavljajuće zarazne infekcije koje, u različitom stupnju i varijabilnosti, traju tijekom života. Bolesti su teže i dulje nego inače, pretvaraju se u kronične faze. Karakteristična je prisutnost gnojnih infekcija koje zahvaćaju različite organe.

Česte su gnojno-upalne lezije paranazalnih sinusa, ušiju, sluznice očiju. Bronhi se nepovratno mijenjaju zbog kroničnog suppurationa, što se očituje nedostatkom daha, promuklim kašljem, osjećajem nedostatka zraka. Zglobovi često oteknu, uzrokujući povremene napade boli. Trećina pacijenata razvije artritis velikih zglobova.

Tonzile su vrlo male, limfni čvorovi su male veličine, ne povećavaju se kada je tijelo zaraženo. Koža je zahvaćena površinskim i dubokim oblicima streptodermije. Trajne infektivne lezije često su popraćene kroničnim proljevom, upalom u crijevima i tkivima drugih organa.

Brutonov sindrom ponekad prati oštećenje sluha i vida. Parodontitis je čest simptom. Dijete može zaostajati u rastu, kao i biti pothranjeno. Bolest ne utječe na inteligenciju, u nekim slučajevima u bolesnika s ranoj dobi obilježen izvanrednim mentalnim sposobnostima.

Dijagnostika

Krvna slika ima svoje karakteristike

Prilikom dijagnosticiranja proučava se povijest pacijenta, uz pomoć radiografije, bilježe se karakteristični znakovi: abnormalno male veličine tonzila i limfnih čvorova, kršenje strukture slezene.

Laboratorijski podaci pokazuju:

• Značajno smanjenje B-limfocita.
• Leukopenija može biti popraćena neutropenijom.
• Broj T-limfocita je obično blizu normalnog, može se povećati kao kompenzacijska funkcija.
• Svi izotipovi imunoglobulina (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD) su odsutni ili su izrazito smanjeni. Najprije se određuje IgG indeks, razina
• U crijevnoj sluznici nema plazma stanica.

Dodatni pregledi uključuju ultrazvuk organa trbušne šupljine, kolonoskopija, dijagnostika pluća.

Liječenje i prevencija

Pacijenti koji primaju nadomjesnu terapiju

Bolesnici zahtijevaju kontinuiranu nadomjesnu terapiju tijekom cijelog života. Za to se koriste injekcije imunoglobulina, počevši od uvođenja IgG u visokoj koncentraciji do "doze zasićenja", a zatim se doza smanjuje. Učestalost i doza primjene imunoglobulina određuju se pojedinačno. Obično bolesnik treba primati imunoglobuline svaka 3 tjedna u količini od 300 do 500 mg/kg tjelesne težine. Druga metoda terapije je transfuzija plazme od zdravih darivatelja.

U pozadini zaraznih bolesti povećava se doza imunoglobulina, obvezni element liječenja je masovna primjena antibiotika. Antibiotici se propisuju ovisno o infekciji, no trajanje njihovog uzimanja uvijek je produljeno, a doza je maksimalna. U nekim slučajevima antibiotska terapija provodi se svakodnevno, čak i u odsutnosti infekcije.

Prevencija se sastoji u posjeti genetičaru prije začeća djeteta. Ako je dijete rođeno s Brutonovom bolešću, potrebno je započeti terapiju od prvih dana života. Cijepljenje na bazi živih virusa (dječija paraliza, ospice, zaušnjaci, rubeola) je isključeno. Dječaci u istoj obitelji, uključujući rođake, moraju se pregledati na prisutnost patologije.

Za održavanje normalnog života, osim terapije, treba se pridržavati pravila: izbjegavati kontakte s bolesnim osobama, provoditi što više vremena na čistom zraku, dobro jesti i odmarati se.

Uvod

Brutonova bolest- (sin. - agamaglobulinemija, X-vezana infantilna, kongenitalna agamaglobulinemija) - varijanta imunodeficijencije. Prvi put 1952. godine američki pedijatar Bruton opisao je 8-godišnjeg dječaka koji je bolovao od raznih zaraznih bolesti, koji je od 4. godine imao upalu pluća 14 puta, imao upalu srednjeg uha, sinusitis, sepsu i meningitis. Studija nije otkrila antitijela u krvnom serumu.

Agamaglobulinemija Bruton. Komplikacije

Komplikacije su kronične infekcije, enterovirusne infekcije središnjeg živčanog sustava, povećana incidencija autoimunih bolesti i kožne infekcije. Bolesnici imaju povećan rizik od razvoja limfoma.

Karakteristične značajke bolesti

Koja je njegova osobitost, kako se karakterizira Brutonova bolest? Prisutnost mutiranog proteina u genu je uzrok bolesti. Brutonova bolest se nasljeđuje preko X-vezanog recesivnog tipa. Agamaglobulinemija se dijagnosticira samo u dječaka, jer oni imaju XY kromosom u svojoj DNK. Imajući XX kromosome, djevojke se ne mogu razboljeti. Čak i ako su ženke heterozigotne, tada je gen s prisutnošću mutacije zamijenjen normalnim.

Brutonova bolest može se otkriti kod jednog dječaka od 250 000. Žene, pak, mogu biti samo nositeljice takvog gena i prenijeti ga na svoje sinove.

Prvi simptomi Brutonove bolesti počinju prije navršene 1 godine života, oko 3-6 mjeseci. Tijekom tog razdoblja, razina antitijela primljenih od majke u bebinoj krvi pada. Koje će biti manifestacije i znakovi agamaglobulinemije?

Jedan od glavnih znakova Brutonove bolesti je prisutnost kroničnih i rekurentnih infekcija uzrokovanih piogenim bakterijama. To mogu biti mikroorganizmi pneumokoka, stafilokoka, Haemophilus influenzae i drugih. Imaju sposobnost izazvati gnojnu upalu.

Bolest djeteta povezana je s ENT organima, beba može imati problema s kožom i potkožnom masnoćom, poremećaji u gastrointestinalnom traktu, dišnim putevima.

Dječak s Brutonovom bolešću može biti fizički manji od svojih vršnjaka koji su zdravi. To je uzrokovano sporim rastom i ponavljajućim infekcijama.

Može dobiti upalu pluća, upalu srednjeg uha, sinusitis, meningitis, encefalitis. Kod djeteta koje boluje od agamaglobulinemije najčešće su prisutne alergije, autoimune bolesti, onkološke patologije, poremećaji u strukturi vezivnog tkiva (artritis velikih zglobova). Cijepljenje protiv dječje paralize ili hepatitisa B dovodi do razvoja ovih bolesti. Tijekom pregleda može se otkriti mala veličina limfnih čvorova i tonzila ili njihova potpuna odsutnost.

Prognoza

Brutonova bolest ima povoljnu prognozu uz nastavak primjene imunoglobulina i odgovarajuću antibiotsku terapiju. Nepravodobna uporaba antibakterijskih sredstava tijekom pogoršanja zaraznih bolesti može dovesti do brzog napredovanja patološkog procesa i smrti.

10. PRELIMINARNA DIJAGNOSTIKA KONGENITALNE IMUNODEFICIJENCIJE

ANAMNEZA:
nejasne smrti novorođenčadi i dojenčadi u ovoj obitelji;
prisutnost srodnih brakova;
pobačaji;
prisutnost niza bolesti u obitelji: alergije, kolagenoze (SLE, RA),
endokrinopatija ( dijabetes, Addisonova bolest), bolesti krvi
(autoimuna hemolitička anemija), maligni tumori
(limfom, sarkom, Hodgkinova bolest).
trajanje, učestalost, ozbiljnost i lokalizacija prenesenog
dječje infekcije;
neobične reakcije na živa cjepiva.
KLINIKA:
neujednačeni, neobjašnjivi porasti temperature, sklonost ka
teške infekcije, a bolesti ubrzo postaju kronične
oblici;
drozd usne šupljine i ždrijela, gotovo se ne podliježe terapiji;
Patognomonični simptomi (telangiektaze, ataksija, granulomi,
hipopigmentacija, itd.);
karakteristična trijada lezija: gnojni otitis media, sinusitis, bronhitis
(bronhopneumonija); često sepsa.

Razlike između Brutonove bolesti i sličnih patologija

Ova patologija se razlikuje od ostalih primarnih i sekundarnih imunodeficijencija. Među njima su agamaglobulinemija švicarskog tipa, DiGeorgeov sindrom, HIV. Za razliku od ovih patologija, Brutonovu bolest karakterizira kršenje samo humoralnog imuniteta. To se očituje činjenicom da se tijelo može boriti protiv virusnih agenasa. Ovaj se čimbenik razlikuje od agamaglobulinemije švicarskog tipa, u kojoj su i humoralni i stanični imunološki odgovori poremećeni. Potrošiti diferencijalna dijagnoza kod DiGeorgeovog sindroma mora se napraviti RTG prsnog koša (aplazija timusa) i odrediti razine kalcija. Kako bi se isključila infekcija HIV-om, provodi se palpacija limfnih čvorova, ELISA.

Genetski profil Brutonove agamaglobulinemije

Brutonova agamaglobulinemija nasljeđuje se na X-vezani recesivni način. Ako žena ima jedan izmijenjeni BTK gen, bit će nositelj i biti u opasnosti da promijenjeni gen prenese na svoju djecu.

Budući da očevi samo prenose Y kromosom na svoje sinove, a X kromosom na svoje kćeri, nijedan od sinova oboljelog muškarca ne razvije poremećaj. Ali sve će kćeri biti nositeljice.

Za mutaciju su odgovorne mutacije u genu za BTK (koji se nalazi na Xq21.3-22).

Identificirano je preko 250 različitih mutacija u BTK. Gotovo su ravnomjerno raspoređeni po BTK genu.

Iako se ovaj abnormalni gen može prenijeti s roditelja na dijete, pola vremena dijete će pokazati bolest bez roditelja s mutiranim genom. To je zbog činjenice da se mogu pojaviti nove promjene u BTK genu. Ova se nova promjena tada može prenijeti na djecu pogođene osobe.

Klasifikacija

U procesu proučavanja bolesti, znanstvenici su identificirali sljedeće sorte:

1. Agamaglobulinemija švicarskog tipa. Može se pojaviti kod dječaka i djevojčica. Postoji defekt u staničnim i humoralnim vezama. Temelj bolesti je nedostatak ili odsutnost B-limfocita i T-limfocita.
2. X-vezana agamaglobulinemija javlja se u dječaka (samo djevojčice mogu biti nositelji). Kao posljedica infekcije tijela, prisutan je imunološki odgovor.

U posebnu skupinu spada stanje povezano s privremenom imunodeficijencijom - prolazna (privremena) infantilna hipogamaglobulinemija. Bolest je karakterizirana smanjenom razinom jedne, dvije ili tri klase imunoglobulina. U djece mlađe od 5 godina zaštitne funkcije u tijelu su nezrele, pa bebe često obolijevaju. S vremenom će imunitet ojačati: do 10. godine imunološki sustav postaje zreo.

Jackeyjev sindrom

Giaccaijev sindrom je rijetka obiteljska bolest s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja koja se opaža u područjima s visokom učestalošću blisko povezanih brakova i karakterizira progresivna simetrična liza distalnih dijelova udova (akroosteoliza) s njihovom naknadnom deformacijom. Bolest počinje u adolescenciji, rjeđe u djetinjstvo a klinički sličan osteomijelitisu i sarkomu. U bolesnika dolazi do simetrične lize kostiju distalnih ekstremiteta i njihove naknadne deformacije. Na plantarnoj površini stopala iznad mjesta resorpcije kosti nastaju žarišta bezbolnog oteklina, često bez hipertermije kože. Nakon nekog vremena na tim se područjima pojavljuju dugotrajno nezacijeljeni defekti kože (čirevi), kroz koje dolazi do spontanog odbacivanja malih koštanih sekvestra. Nakon toga, ulcerativni defekti zacjeljuju, ali se mogu uočiti i torpidne struje.

Tijek bolesti je rekurentan s remisijama od nekoliko tjedana do 3-4 godine. Kao rezultat toga dolazi do izražene deformacije stopala s amputacijom pojedinih falanga nokta, deformacija i skraćivanje prstiju. Osim toga, javljaju se trofičke promjene na noktima, hipotrofija mišića nogu i žuljevost plantarnih površina, hipoestezija šaka i stopala uz očuvanje taktilne osjetljivosti. Rendgenski je otkrivena osteoliza falangi i distalnih metatarzalnih kostiju, žarišta njihovog uništenja bez jasne periostalne reakcije.

15. Kombinirane imunodeficijencije. ataksija-telangiektazija (Louis-Barr sindrom)

Hipoplazija timusa, slezene, l / čvorova, krajnika
Disfunkcija T- i B-limfocita
Klinika:
teleangiektazija koža i oko
Cerebelarna ataksija
Ponavljajuće infekcije sinusa
i blage virusne, bakterijske prirode
imunogram:
Kršenje količine i funkcionalnosti
aktivnost T- i B-limfocita
Smanjena razina imunoglobulina A, E, G

IV terapija imunoglobulinima

Demografija

Agamaglobulinemija se javlja u svim rasnim skupinama s učestalošću od jedne do pet tisuća ljudi do jednog na 100 000 ljudi.

Mukopolisaharidoze

Mukopolisaharidoze su skupina nasljednih bolesti (autosomno recesivno nasljeđivanje), koje se temelje na urođenom defektu enzima uključenih u metabolizam glikozaminoglikana - glavnih komponenti organskog matriksa vezivnog tkiva. Primjećuje se abnormalna proizvodnja, prekomjerno nakupljanje i oslobađanje jednog ili više određenih mukopolisaharida, uslijed čega se razvijaju patološke promjene u hrskavici (višestruka disostoza), fasciji, periostuumu, tetivama, srčanim zaliscima (bora kao posljedica cicatricijalnih procesa), krvne žile, kraniocerebralne membrane, rožnica, jetra, slezena (vidi Maroto-Lami, Morquio, Pfaundler-Gurler, Shiyan sindromi).

3. Kliničke manifestacije

Dob nastanka bolesti je djetinjstvo ili 1. godina života, najčešće se bolest manifestira nakon 3-4 mjeseca života. Bolesnici pate od rekurentnih infekcija uzrokovanih pneumokokom, stafilokokom i drugim piogenim bakterijama. Cijepljenje protiv dječje paralize može biti komplicirano dječjom paralizom. Virus hepatitisa B uzrokuje progresivni, često smrtonosni virusni hepatitis. Infekcija rotavirusom ili giardijom dovodi do kroničnog proljeva i sindroma malapsorpcije. Prvenstveno su zahvaćena pluća, paranazalni sinusi. Klinička slika pokazuje groznicu, sindrom malapsorpcije, konjuktivitis, lezije CNS-a (encefalitis), autoimune bolesti, maligne neoplazme. Moguće su sustavne reumatske manifestacije tipa difuznih bolesti vezivnog tkiva. Artikularni sindrom karakterizira epizodična migracijska poliartralgija ili artritis velikih zglobova. Čak i uz dugi tijek, artritis ne dovodi do radioloških promjena u zahvaćenim zglobovima. Postoje lezije kože - ekcem, dermatomiozitis.

Dijagnostički kriteriji za bolest

Prvi dijagnostički kriterij trebao bi uključivati ​​česte morbiditete. Djeca oboljela od Brutonove bolesti oboljevaju od više od 10 infekcija godišnje, kao i nekoliko puta tijekom mjeseca. Bolesti se mogu ponavljati ili zamijeniti jedna drugu (otitis media, tonzilitis, upala pluća). Pri pregledu ždrijela nema hipertrofije krajnika. Isto vrijedi i za palpaciju perifernih limfnih čvorova. Također treba obratiti pažnju na reakciju bebe nakon cijepljenja. U laboratorijskim pretragama uočavaju se značajne promjene. U OVK postoje znakovi upalne reakcije (povećan broj leukocita, ubrzana ESR). Istodobno se smanjuje broj imunoloških stanica. To se ogleda u formuli leukocita: mali broj limfocita i povećan sadržaj neutrofili. Važna studija je imunogram. Odražava smanjenje ili odsutnost antitijela. Ovaj znak vam omogućuje postavljanje dijagnoze. Ako liječnik sumnja, može se obaviti genetski pregled.

14. Kombinirane imunodeficijencije. Wiskott-Aldrichov sindrom

Poremećaj aktivacije CD4, CD8 limfocita
Kršenje proizvodnje imunoglobulina M
Nedovoljna aktivacija T - LF, tk. je odsutan
glikoziltransferaza.
Klinika:
Karakteristična je trijada: ekcem, trombocitopenija, česta
piogene infekcije
Autoimune bolesti
Maligne neoplazme
Pojavljuje se u dobi od 1,5 mjeseca
imunogram:
Povreda funkcionalne aktivnosti CD4, CD8
limfociti
Niska razina imunoglobulina M
Razina imunoglobulina G je normalna
Liječenje: transplantacija koštane srži,
IV terapija imunoglobulinima

Liječnici u našim klinikama

traumatolog-ortoped, liječnik najviše kategorije

Klinika na Arbatu
Klinika na Lenjinskom

Voditelj Odjela za minimalno invazivnu kirurgiju kralježnice Mreže klinika Stolitsa, vertebrolog, ortoped traumatolog, kirurg kralježnice, liječnik najviše kategorije

Klinika na Arbatu

Video

KMN

vertebrolog, traumatolog-ortoped, kirurg kralježnice, kandidat medicinskih znanosti, doktor najviše kategorije

Klinika na Lenjinskom

KMN

traumatolog-ortoped, kandidat medicinskih znanosti

Klinika na Lenjinskom

traumatolog-ortoped

Klinika na Lenjinskom

traumatolog-ortoped

Klinika na Arbatu

traumatolog-ortoped, liječnik I. kategorije

Klinika uključena
Babuškinskaja

11. Nedostatak humoralne veze imuniteta. Agama (hipogama) globulinemija (Brutonova bolest)

Odsutnost zrelih B stanica (mutacija gena za citoplazmu
tirozin kinaza uključena u sazrijevanje B-limfocita)
Niska razina imunoglobulina
Samo za dječake - recesivni tip nasljeđivanja X - kromosoma (1:
1000000), manifestira se od 7 - 8 mjeseci
Klinika:
Ponavljajuće gnojne infekcije paranazalnih sinusa, srednjeg uha,
koža;
Pneumonija - 40% alergijske reakcije na a / b, atopijski dermatitis,
ekcem, alergijski bronhitis, Bronhijalna astma, jer smanjen IgE
Meningitis.
Na općem pregledu: glatki krajnici, mali limfni čvorovi, br
adekvatan odgovor na infekciju, smanjena slezena
imunogram:
Niska razina imunoglobulina svih klasa
Odsutnost zrelih B stanica u perifernoj krvi
Očuvana funkcija T-limfocita
Liječenje: IV nadomjesna terapija imunoglobulinima

13. Nedostatak stanične veze imuniteta. Di-Georgeov sindrom (hipo-, aplazija timusa)

12. SINDROM KONGENITALNE IgA IgA.

Oblici IgA patologije:
1. Opći nedostatak IgA povezan je s anomalijama u sintezi IgA monomera. Eventualno:
smanjen je sadržaj i serumskog i sekretornog IgA. Lokalni
i opća zaštita.
2. Defekt u stvaranju sekretornih molekula sIgA. Razlog može biti nedostatak
J-lanac, što dovodi do kršenja lokalnog imuniteta.
3. Kršenje sinteze serumskog IgA, kada luče samo plazma stanice
sekretorni oblici IgA i ne luče IgA monomere
KLINIČKI SIMPTOMI OVISE O STUPNJU NERESIDUA
IMUNOGLOBULIN
dominantna oštećenja probavnog trakta: kronična
gastritis hipertrofičnog tipa, ulcerozni i hemoragični kolitis, ileitis,
aftozni i ulcerozni stomatitis, celijakija, malapsorpcija, cistična fibroza; na
ova histološki otkrivena atrofija crijevnih resica;
dominantna oštećenja dišnog sustava: rinitis, sinusitis, bronhitis,
brzo postaje kronična; produljena bronhopneumonija sa
ishod kod bronhiektazija i plućnih apscesa;
alergijske bolesti: bronhijalna astma (s kombinacijom smanjenja
koncentracija IgA-sIgA i povećanje razine IgE);
autoimune bolesti: SLE, RA, autoimuni tireoiditis, itd.;
ne pojavljuje se klinički.

6. Klasifikacija primarnih imunodeficijencija prema razvojnim mehanizmima (genetski defekt).

BLOK 1 - nema matičnih stanica.
BLOK 2 - potpuno gašenje mobilne mreže
imunitet.
BLOK H - "tihi" humoralni imunitet.
BLOK 4 - smanjen je broj plazmocita,
sintetizirajući IgG.
BLOK 5 - smanjen broj plazma stanica,
sintetizirajući IgA.
6. BLOK – procesi sazrijevanja i
migracija T-limfocita iz timusa u krv i
periferni limfni organi.

7. UČESTALOST KONGENITALNIH OBLIKA IMUNODEFIKACIJE

5
1
10
humoralni
neuspjeh
kombinirano
nedostatke
defekti fagocita
16
stanični defekti
imunitet
70
proteinski defekti
upotpuniti, dopuna

8. VRSTE PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE OVISNE O PRIMARNOM DEFEKTU U IMUNOLOŠKOM SUSTAVU.

pretežno humoralni;
pretežno stanični;
kombinirano;
nasljedne mane
nespecifični zaštitni čimbenici
(fagocitoza, sustav komplementa i
itd.).

Metode liječenja agamaglobulinemije

Nažalost, nemoguće je potpuno pobijediti Brutonovu bolest. Metode liječenja agamaglobulinemije uključuju supstitucijsku i simptomatsku terapiju. Glavni cilj je postići normalna razina imunoglobulina u krvi. Količina antitijela treba biti blizu 3 g/l. Za to se koristi gama globulin u količini od 400 mg/kg tjelesne težine. Koncentraciju protutijela treba povećati tijekom akutnih zaraznih bolesti, jer se tijelo ne može samostalno nositi s njima.

Osim toga, provodi se simptomatsko liječenje. Najčešće propisani antibakterijski lijekovi su Ceftriakson, Penicilin, Ciprofloksacin. Za kožne manifestacije lokalno liječenje. Također se preporuča pranje sluznice antiseptičkim otopinama (ispiranje grla i nosa).

Moguće komplikacije

Brutonova bolest nije rečenica. Pravovremenim početkom terapije mogu se izbjeći komplikacije:

• upala pluća;
• apsces pluća;
• furunkuloza;
• meningitis;
• virusni encefalitis;
• sepsa.

Uz nemaran odnos prema zdravlju djeteta, kada dijagnoza zvuči kao "kronična gnojna upala", prognoza je nepovoljna.

Tiemannova bolest

Thiemannova bolest - nasljedna bolest(autosomno dominantni tip nasljeđivanja), javlja se u mladića u početnom razdoblju puberteta i očituje se višestrukom osteohondropatijom (aseptična osteonekroza) falangi prstiju, a ponekad i stopala. Zahvaćene su epifize srednjih falanga kažiprsta, srednjeg i prstenjaka (osim palac), obično su zahvaćena 2-3 prsta obje ruke istovremeno, ali ne simetrično. U području proksimalnih, a ponekad i distalnih interfalangealnih zglobova otkriva se vretenasta oteklina. Mogu biti zahvaćeni i interfalangealni zglob prvog prsta i prvi tarzo-metatarzalni zglob. Rentgenski pregled pokazuje smanjenje, a često i resorpciju zahvaćenih epifiza, odgovarajuća falanga je skraćena. Spontani oporavak je moguć, ali češće se javljaju manifestacije izraženog sekundarnog osteoartritisa.

Infekcije u Brutonovoj agamaglobulinemiji

Infekcije kod Brutonove agamaglobulinemije uzrokuju bakterije koje se lako uništavaju normalnim funkcioniranjem imunološkog sustava.

Uobičajene vrste bakterija:

• Pneumokok
• streptokok
• Staphylococcus aureus

U bolesnika s Brutonovom bolešću tijelo se može uspješno obraniti od virusa i gljivica jer drugi aspekti imunološkog sustava još uvijek funkcioniraju.

Međutim, postoje neke značajne iznimke!

Osobe s ovim poremećajem ostaju osjetljive na virus hepatitisa i polio virus. Virusi su posebno zabrinjavajući jer mogu dovesti do progresivnih i smrtonosnih infekcija mozga, zglobova i kože.

Dijagnoza rekurentnih infekcija, ili infekcija koje ne reagiraju u potpunosti i brzo na antibiotike, treba potaknuti dijagnostičku potragu za pacijentima.

Drugi trag za dijagnozu agamaglobulinemije je prisutnost neobično malih limfnih čvorova i krajnika.

Osim toga, mnogi pacijenti s ovim poremećajem imaju povijest dugotrajne bolesti. Odnosno, nemaju razdoblja dobrobiti između napadaja bolesti.

Kada se javi pacijent sa sumnjom na Brutonovu bolest, dijagnoza se postavlja s nekoliko pretraga.

Metodom se mjeri količina imunoglobulina imunoelektroforeza. S agamaglobulinemijom će svi imunoglobulini biti značajno smanjeni ili izostati.

Treba napomenuti da postoje određene poteškoće u dijagnosticiranju bolesti u dojenčadi ili novorođenčeta. Uostalom, imunoglobulini od majke bit će s djetetom tijekom prvih nekoliko mjeseci života.

Pacijenti također ne mogu reagirati stvaranjem antitijela nakon imunizacije. Potvrda dijagnoze može se dati demonstriranjem abnormalno niskog broja zrelih B-limfocita u krvi i genetskim testiranjem kojim se traže mutacije u BTK genu.

Kada se sumnja na dijagnozu ove bolesti kod djeteta, može se predložiti genetska studija gena BTK. Time se utvrđuje postoje li određene promjene gena koje se mogu identificirati.

Ako se utvrde promjene, testiranje se može ponuditi majci i rodbini.

Prenatalna dijagnoza provedeno na stanicama dobivenim amniocentezom (uklanjanje iglom tekućine koja okružuje fetus u maternici) u oko 16 - 18 tjedana trudnoće ili iz korionskih resica (dio posteljice).

U nekim obiteljima promjene gena se ne mogu identificirati.

Agamaglobulinemija Bruton. Patofiziologija

U nedostatku normalnog proteina, B-limfociti se ne razlikuju ili ne sazrijevaju u potpunosti. Bez zrelih B-limfocita, plazma stanice koje proizvode antitijela također će biti odsutne. Kao posljedica toga, retikuloendotelni i limfni organi u kojima se ove stanice razmnožavaju, diferenciraju i skladište slabo su razvijeni. Slezena, krajnici, adenoidi, crijeva i periferni limfni čvorovi mogu biti smanjeni u veličini ili u potpunosti izostati u osoba s X-vezanom agamaglobulinemijom.

Mutacije u svakoj od genskih regija mogu dovesti do ove bolesti. Najčešći genetski događaj je missense mutacija. Većina mutacija rezultira skraćenjem proteina. Ove mutacije utječu na kritične ostatke u citoplazmatskom proteinu i vrlo su varijabilne i ravnomjerno raspoređene po molekuli. Međutim, težina bolesti ne može se predvidjeti pomoću specifičnih mutacija. Otprilike jedna trećina točkastih mutacija utječe na CGG mjesta, koja obično sadrže kod za ostatke arginina.

Ovaj važan protein neophodan je za proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita. Muškarci s abnormalnostima proteina imaju potpunu ili gotovo potpunu odsutnost limfocita u svojim plazma stanicama.

1. Etiologija

Mutantni protein je Brutonova tirozin kinaza. Mutantni BTK gen je mapiran na Xq21.3-22.2.

3. KLASIFIKACIJA BOLESTI Imunološkog sustava

1. Bolesti uzrokovane nedostatkom
imunološki sustav - imunodeficijencije:
primarni, sekundarni.
2. Bolesti uzrokovane ekscesom
odgovor imunološkog sustava:
autoimune, alergijske.
3. Infekcije imunološkog sustava s
izravna lokalizacija virusa u
limfociti: HIV infekcija, mononukleoza itd.
4. Tumori imunološkog sustava: limfogranulomatoza,
limfomi, akutne i kronične leukemije,
limfosarkom.
5. Bolesti imunološkog kompleksa

Znakovi i simptomi Brutonove bolesti

Agamaglobulinemija je defekt u B stanicama. To dovodi do smanjenja antitijela u krvi i povećane osjetljivosti na infekcije određenim vrstama bakterija i virusa.

Bebe s Brutonovom bolešću rađaju se zdrave. Ali počinju pokazivati ​​znakove infekcije u prva tri do devet mjeseci života. Odnosno u vrijeme kada nestaju antitijela koja dolaze od majke tijekom trudnoće i ranog dojenja.

U 20-30% slučajeva bolesnici mogu imati više visoke razine prisutna antitijela. Tada se simptomi mogu pojaviti kasnije.

Pacijenti mogu imati infekcije, spojen sa:

• koža
• kostima
• mozak
• gastrointestinalnog trakta
• sinusima
• oči
• uši
• nos
• dišnih puteva do pluća
• najlakšim

Osim toga, bakterije mogu migrirati s izvornog mjesta infekcije i ući u krvotok. To dovodi do ogromne infekcije tijela, koja je potencijalno smrtonosna.

Osim znakova ponavljajućih infekcija, bolesnici s agamaglobulinemijom mogu imati fizičke manifestacije:

• spori rast
• otežano disanje
• mali krajnici
• abnormalna razina karijesa

Djeca se mogu razviti neobične simptome, kao:

• bolesti zglobova
• uništavanje crvenih krvnih stanica
• oštećenje bubrega
• upala kože i mišića

Povećanje incidencije karcinoma poput leukemije, limfoma i moguće raka debelog crijeva povezano je u malom postotku ljudi.

Koja je patogeneza bolesti?

Mehanizam razvoja bolesti povezan je s defektnim proteinom. Normalno, gen odgovoran za kodiranje tirozin kinaze je uključen u stvaranje B-limfocita. One su imunološke stanice koje su odgovorne za humoralnu obranu tijela. Zbog neuspjeha tirozin kinaze, B-limfociti ne sazrijevaju u potpunosti. Zbog toga nisu u stanju proizvoditi imunoglobuline – protutijela. Patogeneza Brutonove bolesti je potpuno blokiranje humoralne zaštite. Kao rezultat toga, kada infektivni agensi uđu u tijelo, antitijela na njih se ne proizvode. Značajka ove bolesti je da se imunološki sustav može boriti protiv virusa, unatoč odsutnosti B-limfocita. Priroda kršenja humoralne zaštite ovisi o težini defekta.

Klippel-Trenaunayjev sindrom

Klippel-Trenoney sindrom je kongenitalna vaskularna anomalija u obliku opsežnih proširenih vena na udovima (uključujući ruke i prste) i gornjem ramenom pojasu. Postupno se razvija hipertrofija mekih tkiva udova, postoji sklonost ulceraciji kože. Dolazi do deformacije kostiju (zakrivljenost, zadebljanje) i zglobova. Moguća je ankiloza. U području zahvaćenih zglobova mogu se palpirati i radiološki odrediti fleboliti.

2. Nasljedstvo

X-vezani recesivni tip nasljeđivanja otkriva se samo u dječaka sa skupom XY spolnih kromosoma. Djevojčice ne obolijevaju, jer čak i ako su heterozigote, recesivni gen jednog X kromosoma kompenzira se normalnim genom homolognog X kromosoma.

4. Laboratorijska dijagnostika

Na laboratorijsko istraživanje krv otkriva odsutnost frakcije gama globulina u proteinogramu. Ig A i Ig M smanjeni su 100 puta, a razina Ig G 10 puta niža. B-limfociti – smanjeni. Plazma stanice u koštanoj srži su smanjene do točke potpune odsutnosti. U perifernoj krvi bilježi se leukopenija ili leukocitoza.

Timus nije promijenjen, međutim, struktura limfnih čvorova (suženje kortikalnog sloja u biopsijskom uzorku, primarni folikuli u njemu su rijetki i nedovoljno razvijeni) i slezena su poremećeni. RTG otkriva hipoplaziju ili odsutnost limfoidnog tkiva (limfni čvorovi), hipoplaziju ili odsutnost ždrijela limfnog tkiva (tonzile, adenoidi).

Fly-Habermannova bolest

Mucha-Habermannova bolest je prilično česta, ali rijetko prepoznata kožna bolest koja se javlja u djece. Na koži trupa, bedara i podlaktica pojavljuju se mjehurići poput velikih boginja. Ti elementi mogu evoluirati u krvarenja, postati nekrotizirati i obično se povući stvaranjem kora. U pravilu se kožne lezije javljaju izolirano, ali su ponekad praćene subfebrilnom temperaturom, au nekim slučajevima i artritisom (uključujući reumatoidni artritis), sklerodermom, intersticijskim pneumonitisom, preosjetljivošću na ubode pčela. Predlaže se moguća povezanost bolesti s reaktivacijom infekcije uzrokovane Epstein-Barr virusom.

Lutz-Janselmov sindrom

Lutz-Jeanselmeov sindrom (Lutz-Jeanselme) - hipereozinofilija u kombinaciji s stvaranjem periartikularnih čvorova. Postupno se pojavljuju bezbolni potkožni čvorići različite veličine i konzistencije, lokalizirani uglavnom preko koštanih izbočina na površini zglobova, češće na laktovima, preko malih zglobova prstiju, preko područja zglobovi kuka. U predjelu malih zglobova koža preko čvorova je normalnog izgleda, a nad velikim zglobovima rastegnuta, cijanotična. Karakterizira artralgija, povremena groznica, slabost, kaheksija. Možda razvoj neerozivnog poliartritisa uz zahvaćenost periartikularnih tkiva. U krvi i sinovijalnom izljevu utvrđuje se visoka eozinofilija. Pacijenti u anamnezi imaju razne alergijske bolesti. Bolest traje godinama, egzacerbacije se izmjenjuju s čestim razdobljima remisije.

Bolesnici
kućni liječnik
Besplatne konzultacije
Obrazac za plaćanje

Brutonova bolest, ili Brutonova agamaglobulinemija, je nasljedna imunodeficijencija koja je uzrokovana mutacijama u genu koji kodira Brutonovu tirozin kinazu. Bolest je prvi opisao Bruton 1952. godine, po kojem je defektni gen dobio ime. Brutonove tirozin kinaze ključne su u sazrijevanju pre-B stanica do diferencijacije zrelih B stanica. Gen za tirozin kinazu Bruton pronađen je na dugom kraku X kromosoma u pojasu od Xq21.3 do Xq22; sastoji se od 37,5 kilobaza s 19 egzona koji kodiraju 659 aminokiselina; upravo te aminokiseline dovršavaju formiranje citosolne kiseline tirozin kinaza. U ovom genu već je zabilježen 341 jedinstveni molekularni događaj. Osim mutacija, pronađen je veliki broj varijanti ili polimorfizama.

Agamaglobulinemija Bruton. Uzroci

Mutacije u genu koji su u osnovi Brutonove bolesti ometaju razvoj i funkciju B-limfocita i njihovog potomstva. Osnovna ideja je da u zdrave osobe pre-B stanice sazrijevaju u limfocite. A kod ljudi s ovom bolešću pre-B stanice su ili u malom broju, ili mogu imati problema s funkcionalnošću.

Agamaglobulinemija Bruton. Patofiziologija

U nedostatku normalnog proteina, B-limfociti se ne razlikuju ili ne sazrijevaju u potpunosti. Bez zrelih B-limfocita, plazma stanice koje proizvode antitijela također će biti odsutne. Kao posljedica toga, retikuloendotelni i limfni organi u kojima se ove stanice razmnožavaju, diferenciraju i skladište slabo su razvijeni. Slezena, krajnici, adenoidi, crijeva i periferni limfni čvorovi mogu biti smanjeni u veličini ili u potpunosti izostati u osoba s X-vezanom agamaglobulinemijom.

Mutacije u svakoj od genskih regija mogu dovesti do ove bolesti. Najčešći genetski događaj je missense mutacija. Većina mutacija rezultira skraćenjem proteina. Ove mutacije utječu na kritične ostatke u citoplazmatskom proteinu i vrlo su varijabilne i ravnomjerno raspoređene po molekuli. Međutim, težina bolesti ne može se predvidjeti pomoću specifičnih mutacija. Otprilike jedna trećina točkastih mutacija utječe na CGG mjesta, koja obično sadrže kod za ostatke arginina.

Ovaj važan protein neophodan je za proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita. Muškarci s abnormalnostima proteina imaju potpunu ili gotovo potpunu odsutnost limfocita u svojim plazma stanicama.

Agamaglobulinemija Bruton. Simptomi i manifestacije

Ponavljajuće infekcije počinju u ranom djetinjstvu i traju tijekom odrasle dobi.

Najčešća manifestacija Brutonove bolesti ili Brutonove agamaglobulinemije je povećanje osjetljivosti na inkapsulirane gnojne bakterije, kao što su infekcije Haemophilus influenzae i određene vrste Pseudomonas. Infekcije kože u bolesnika s bolešću uglavnom su uzrokovane streptokokom skupine A i stafilokokom, a mogu se manifestirati kao impetigo, celulitis, apscesi ili čirevi.

Može biti evidentan oblik ekcema koji nalikuje atopijskom dermatitisu, zajedno s porastom slučajeva pyoderme gangrenosum, vitiliga, alopecije i Stevens-Johnsonovog sindroma (zbog povećane upotrebe lijekova). Ostale infekcije koje su uobičajeno prisutne u ovoj bolesti uključuju enterovirusne infekcije, sepsu, meningitis i bakterijski proljev. Pacijenti također mogu imati autoimune bolesti, trombocitopeniju, neutropeniju, hemolitička anemija i reumatoidni artritis. Perzistentne enterovirusne infekcije vrlo rijetko dovode do smrtonosnog encefalitisa ili sindroma dermatomiozitis-meningoencefalitisa. Osim neuroloških promjena, kliničke manifestacije ovog sindroma uključuju edem i eritematozni osip na koži iznad ekstenzornih zglobova.

Muškarci mogu razviti neuobičajeno teške i/ili ponavljajuće upale srednjeg uha i upalu pluća. Najčešći uzročnik je S pneumonija, zatim virus influence B, stafilokoki, meningokoki i moraxella catarrhalis.

U djece mlađe od 12 godina tipične infekcije uzrokuju inkapsulirane bakterije. Uobičajene infekcije u ovoj dobnoj skupini uključuju rekurentnu upalu pluća, sinusitis i upalu srednjeg uha uzrokovane S pneumonijom i virusom influence B, koje je teško liječiti u ovoj dobi.

U odrasloj dobi kožne manifestacije postaju sve češće, najčešće zbog staphylococcus aureusa i streptokoka skupine A. Otitis media zamjenjuje se kroničnim sinusitisom, a bolest pluća postaje stalni problem, kako u restriktivnom, tako i u opstruktivnom obliku.

I dojenčad i odrasli mogu imati autoimune bolesti. Tipično, ovi poremećaji uključuju artritis, autoimune hemolitičke anemije, autoimunu trombocitopeniju, autoimunu neutropeniju i upalnu bolest crijeva. Upalne bolesti crijeva može biti vrlo teško kontrolirati i često doprinose kroničnom gubitku težine i pothranjenosti. Proljev je čest i uzrokovan je vrstama Giardia ili Campylobacter. Bolesnici su skloni enterovirusnim infekcijama, uključujući poliovirus.

Sistematski pregled

Muška dojenčad s Brutonovom agamaglobulinemijom mogu biti fizički manja od muške dojenčadi bez te bolesti zbog zastoja u rastu i razvoju zbog ponavljajućih infekcija.

Na pregledu, limfni čvorovi, krajnici i ostalo limfoidna tkiva može biti vrlo malen ili ga uopće nema.

Bolest se dijagnosticira kada dijete više puta oboli uz prisutnost raznih infekcija, otitisa ili stafilokoknih infekcija kože te konjunktivitisa koji ne reagiraju na antibiotsku terapiju. Ove teške infekcije mogu biti povezane s neutropenijom.

Pyoderma gangrenosum, kao što su čirevi i celulitis donjih ekstremiteta također se može uzeti u obzir kod nekih pacijenata.

Agamaglobulinemija Bruton. Dijagnostika

Rano otkrivanje i dijagnoza su ključni za sprječavanje ranog morbiditeta i smrti od sistemskih i plućnih infekcija. Dijagnozu potvrđuju abnormalno niske razine ili uopće nema zrelih B limfocita, te niska ili nikakva ekspresija μ teškog lanca na površini limfocita. S druge strane, razina T-limfocita bit će povišena. Konačna odrednica bolesti je molekularna analiza. Molekularna analiza se također koristi za prenatalnu dijagnostiku, koja se može napraviti uzorkovanjem korionskih resica ili amniocentezom kada se zna da je majka nositelj defektnog gena. Razine IgG manje od 100 mg/dl podržavaju dijagnozu.

Rijetko se dijagnoza može postaviti kod odraslih u drugom desetljeću života. Vjeruje se da je to posljedica mutacije proteina, a ne njegova potpuna odsutnost.

Laboratorijski testovi

Prvi korak je kvantificiranje IgG, IgM, imunoglobulina E (IgE) i imunoglobulina A (IgA). Najprije treba izmjeriti razinu IgG, po mogućnosti nakon 6 mjeseci starosti kada se razina IgG kod majke počne smanjivati. Drugo, razine IgG ispod 100 mg/dL obično ukazuju na Brutonovu bolest. IgM i IgA se u pravilu ne otkrivaju.

Nakon što se utvrdi da je razina protutijela abnormalno niska, potvrda dijagnoze će se postići analizom markera B-limfocita i T-limfocita. Razine CD19+ B stanica ispod 100 mg/dL. Vrijednosti testa T stanica (CD4+ i CD8+) imaju tendenciju povećanja.

Daljnja analiza može se napraviti otkrivanjem IgG odgovora na T-ovisne i T-nezavisne antigene, provođenjem imunizacije, na primjer, nakon primjene nekonjugiranih 23-valentnih pneumokoknih cjepiva ili cjepiva protiv difterije, tetanusa i H gripe tipa B.

Molekularno genetsko testiranje može uspostaviti ranu potvrdu dijagnoze kongenitalne agamaglobulinemije.

Ostali testovi

Studije plućne funkcije središnje su za praćenje plućne bolesti. Treba ih raditi jednom godišnje kod djece koja mogu obaviti test (obično od 5 godina starosti).

Postupci

Endoskopija i kolonoskopija mogu se koristiti za procjenu opsega i progresije upalna bolest crijeva. Bronhoskopija može biti od pomoći u dijagnosticiranju i praćenju kronične plućne bolesti i infekcija.

Agamaglobulinemija Bruton. Liječenje

Ne postoji lijek za ovu bolest. Uvođenje imunoglobulina glavna je metoda kontrole bolesti. Uobičajene doze od 400-600 mg/kg/mjesečno treba davati svaka 3-4 tjedna. Doze i intervali mogu se prilagoditi na temelju individualnih kliničkih odgovora. Terapija bi trebala započeti u dobi od 10-12 tjedana. Terapija IgG treba započeti s minimalnom razinom od 500-800 mg/dl. Terapija bi trebala započeti u dobi od 10-12 tjedana.

Ceftriakson se može koristiti za liječenje kroničnih infekcija, upale pluća ili sepse. Ako je moguće, kliničari bi trebali nabaviti kulture osjetljivosti na antibiotike, jer mnogi organizmi već pokazuju otpornost na mnoge antibiotike. Strep infekcije, posebice, mogu zahtijevati ceftriakson, cefotaksim ili vankomicin.

Bronhodilatatori, steroidni inhalatori i redoviti testovi plućne funkcije (najmanje 3-4 puta godišnje) mogu biti neophodan dio terapije uz antibiotike.

Kronične dermatološke manifestacije atopijski dermatitis a ekcemi se suzbijaju svakodnevnim vlaženjem kože posebnim losionima i steroidima.

Kirurgija

Kirurški zahvat može biti ograničen na teške akutne infekcije. Najčešći postupci uključuju one koji se koriste za liječenje bolesnika s rekurentnom upalom srednjeg uha i onima s kroničnim sinusitisom.

Agamaglobulinemija Bruton. Komplikacije

Komplikacije su kronične infekcije, enterovirusne infekcije središnjeg živčanog sustava, povećana incidencija autoimunih bolesti i kožne infekcije. Bolesnici imaju povećan rizik od razvoja limfoma.

Agamaglobulinemija Bruton. Prognoza

Većina bolesnika može preživjeti do kraja četvrtog desetljeća života. Prognoza je dobra sve dok se pacijenti dijagnosticiraju i liječe rano redovitom intravenskom terapijom gama globulinom.

Ozbiljne enterovirusne infekcije i kronične bolesti pluća često su smrtonosne u odrasloj dobi.